人参Panax ginseng C. A. Meyer为五加科植物人参的根，属于中药上品，性温、微寒，味甘，无毒，在我国已经有两千多年的药用历史，《神农本草经》对其有“安精神”、“开心益智”的功效描述。现代研究证明，人参皂苷是人参的主要活性成分。迄今为止，结构确定的皂苷成分有40余种。其中人参皂苷Rg₁、Rb₁的量最高，药理研究最广泛。本文就此2种皂苷及其代谢产物的益智药效进行综述。

人参皂苷对正常动物的学习记忆有明显的促进作用，可提高分辨学习能力，加速条件反射能力的形成，促进学习记忆的获得、再现和巩固过程^[1]。杨迎等^[2]用人参皂苷Rg₁和Rb₁给幼鼠长期喂养，可促进动物身体和脑神经发育，能使动物在跳台和避暗实验中的错误次数减少和进入暗室的潜伏期延长，促进动物成年后的学习和记忆获得过程。仅1 mg/kg人参皂苷Rg₁或Rb₁给小鼠ip给药4 d，就能加强动物Morris水迷宫的空间学习记忆能力^[3]。

人参皂苷对学习记忆障碍动物也有明显改善作用。人参皂苷Rg₁（2.5、5、10 mg/kg）ip 3个月后，可明显缩短SAMP8快速老化小鼠Y迷宫的学习成功时间，并能降低跳台实验中错误次数，延长逃避潜伏期^[3]。通过直流电定位损伤大鼠海马后，ig人参皂苷Rg₁ 50 mg/kg，给药14 d后，可明显改善大鼠在水迷宫中的表现，与模型组相比，给药组逃避潜伏期在4～5 d明显缩短^[4]。Tg APP过表达的转基因小鼠ip 人参皂苷Rg₁ 10 mg/kg 3个月后，在八臂水迷宫实验中，给药组的错误次数从第3天开始显著下降，第5天与模型组比较有显著差异^[5]。

卵巢切除合并D-半乳糖注射的AD模型大鼠ip 人参皂苷Rg₁（5、10、20 mg/kg）6周后，进行学习记忆能力检测。水迷宫结果显示，给药组潜伏期缩短，穿台次数增加，且中、高剂量组优于低剂量组^[6]。Shi等^[7]研究发现，用9月龄去卵巢Wistar大鼠模拟绝经后妇女随年龄发生的生理变化，iv人参皂苷Rg₁ 10 mg/kg 8周后，给药组大鼠水迷宫寻台总游程显著降低。此外，人参皂苷Rg₁还能改善sc吗啡引起的空间学习障碍^[8]。

对人参皂苷Rb₁的研究表明，ig人参皂苷Rb₁ 2 mg/kg，30 d后，成年SD大鼠的空间学习记忆能力有显著提高，水迷宫中的穿台次数和实台象限时间均显著高于对照组^[9]。β淀粉样蛋白1-42（Aβ_1-42）脑室注射学习记忆障碍模型大鼠ip人参皂苷Rb₁ 2 mg/kg，4周后，空间学习能力有所改善，表现为水迷宫潜伏期的显著缩短^[10]。

人参皂苷Rg₁、Rb₁对学习记忆虽然都有改善作用，但由于其化学结构的差异，其药理作用机制可能不尽相同。在人参皂苷Rg₁与Rb₁的比较研究中发现，虽然人参皂苷Rg₁、Rb₁对东莨菪碱引起的小鼠学习记忆障碍有改善作用，但人参皂苷Rg₁改善水迷宫空间学习能力的作用优于Rb₁^[11]。

海马是研究较多的与学习记忆相关的脑区。1957年，米尔纳等^[12]通过观察两侧海马损伤病人记忆的丧失情况，初步阐述了海马在学习记忆中的作用。

Inhee等^[13]研究发现，ip人参皂苷Rg₁、Rb₁（1 mg/kg）4 d后，小鼠海马突触蛋白显著增加，且水迷宫寻台潜伏期缩短。Lim等^[14]研究发现脑缺血3.5 min再灌注致脑损伤蒙古沙鼠，侧脑室注射人参皂苷Rb₁（60、600 ng/只）后，可增加海马CA1区神经元密度，增加被动逃避反射潜伏期，且行为表现以及神经元密度与剂量呈正相关。Liu等^[9]研究表明，长期po人参皂苷Rb₁可增加海马齿状回和CA3区新生细胞的存活率。

赖红等^[15]观察了老龄大鼠海马CA3区神经元超微结构的改变以及人参皂苷对其改变的影响，发现老龄大鼠CA3区神经元内脂褐素量增加，线粒体等细胞器明显变性，同时突触变性，并出现髓样体和膜性结构等异常改变。人参皂苷可明显减轻上述结构的改变。利用突触定量技术研究发现，长期给予人参皂苷Rb₁和Rg₁可明显增加小鼠海马CA2、CA3区椎体细胞上层的突触数目，从而揭示了人参皂苷促进动物学习记忆的组织形态学基础^[3]。包峰等^[16]用电子显微镜观察老龄大鼠神经突触超微结构发现，人参皂苷能明显改善老龄大鼠突触形态的变化。薛雨芳^[17]观察了人参皂苷Rg₁对海马脑片细胞电生理变化的影响，发现其可显著提高海马脑片细胞外电生理PS波幅，促进海马脑片LTP效应的形成与巩固。Wang等^[18]研究发现，人参皂苷Rg₁可呈正反馈性增强突触传递效能。

美国心理学家Lashley通过不同的动物实验表明，对动物大脑皮层不同程度的破坏会引起学习记忆的相应损伤。因此，皮层作为感觉、记忆整合的高级中枢，其与认知的关系不言而喻。

王晓英等^[19]研究表明，ip人参皂苷Rg₁ 10 mg/kg在改善侧脑室注射Aβ_25-35学习记忆障碍模型大鼠水迷宫和被动回避实验中的学习记忆能力的同时，可提高皮层胆碱乙酰转移酶（ChAT）的活性，提示人参皂苷Rg₁对AD模型动物学习记忆的改善可能与大脑皮层此酶的活性有关。王东吉等^[20]研究表明，人参皂苷Rg₁对脑缺血再灌注大鼠不同缺血时间点（0.5、6、12、24、48、60 h）的皮层神经细胞凋亡均有显著抑制作用。体外模拟AD患者皮层病变的细胞实验研究表明，人参皂苷Rb₁可降低Aβ_25-35引起的tau蛋白磷酸化的水平，从而减轻AD病变中Aβ对皮层神经元的损伤^[21,22,23]。有研究表明，人参皂苷Rb₁在10～100 μg/mL内，对缺氧皮层神经元的抗凋亡作用呈剂量依赖性^[24]。

纹状体作为边缘系统的一部分，虽然主要支配情绪的变化，但其与海马之间的相互联系及其作为高级神经中枢的重要组成部分，与学习记忆之间的关系也十分密切。

张向阳等^[25]研究表明，纹状体内多种氨基酸的水平与Wistar大鼠在Y-迷宫中学习记忆能力的表现密切相关。

用脑微透析法研究人参单体皂苷对脑内化学物质的影响，发现ip 20 mg/kg人参皂苷Rg₁可选择性地作用于纹状体多巴胺（DA）系统，使纹状体细胞外液DA代谢产物3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸（HVA）显著降低^[26]。在脑缺血再灌注大鼠模型中，ip人参皂苷Rb₁ 40 mg/kg可使缺血3 h、12 h、2 d、3 d的大鼠纹状体缺血周边区胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）阳性细胞数增加，改善脑缺血再灌导致的大鼠脑损伤及学习记忆能力的下降^[27]。

乙酰胆碱（Ach）是脑内重要的神经递质，其缺乏通常会导致学习记忆障碍。Benishin等^[28]进行的体外研究表明，人参皂苷Rb₁能够促进海马切片Ach的释放，并伴随有胆碱摄取的增多；胆碱重摄取药动学研究表明，摄取速率而非亲和力的增加，是其主要的机制^[29]。人参皂苷Rg₁还可通过抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）活性提高Ach水平^[11]。

多巴胺系统是中枢神经系统中参与学习记忆的重要组成部分，研究表明动物的短时记忆与皮层和海马的多巴胺系统都有一定的关系^[30,31]。大剂量的谷氨酸具有神经毒性，可损伤神经细胞。由谷氨酸引起的多巴胺神经细胞凋亡中，人参皂苷Rg₁和Rb₁均能增加多巴胺能神经细胞的存活数量，并增加存活细胞的突触长度^[32]。

谷氨酸是哺乳动物神经系统内量很高的一类兴奋性氨基酸。大量研究表明谷氨酸参与不同类型的学习记忆巩固过程^[33,34]。人参皂苷Rg₁和Rb₁可通过不同的信号通路调节海马内谷氨酸的释放，其中人参皂苷Rb₁主要通过环磷酸腺苷（cAMP）依赖性蛋白激酶（PKA）依赖的信号通路促进谷氨酸的释放^[35]。人参皂苷Rg₁主要通过钙调依赖性蛋白激酶II（CaMK II）途径促进谷氨酸神经递质的释放^[36]。Chang等^[37,38]对大脑皮层神经细胞的研究表明，人参皂苷Rb₁、Rg₁可通过PKA、蛋白激酶C（PKC）途径影响谷氨酸的释放。

动物学习记忆的形成和巩固是通过感知外界环境，将外界信号转化成细胞内信号，进而形成短时记忆或长时记忆的过程。人参皂苷Rg₁和Rb₁可通过影响不同的信号通路而影响学习记忆的形成过程。

腺苷酸环化酶/cAMP依赖性蛋白激酶途径是学习记忆形成过程中重要的第2信使信号转导系统。王玉珠等^[39]研究显示，给正常成年大鼠ig 20 mg/kg人参皂苷Rg₁连续3 d，检测脑区cAMP和磷酸化环磷酸腺苷反应蛋白结合元件（p-CREB）水平的变化，发现人参皂苷Rg₁能提高脑内cAMP、p-CREB水平，认为其可以通过激活cAMP-PKA-CREB信号通路发挥促智作用。给予SAMP8小鼠人参皂苷Rg₁ 3个月后发现，小鼠海马组织p-CREB水平明显升高，且伴随着小鼠学习记忆能力的改善^[40]。

Xue等^[35]研究发现，10 μmol/L人参皂苷Rb₁可通过PKA途径提高PC12细胞的突触素磷酸化水平，从而增加谷氨酸神经递质的释放，同时人参皂苷Rb₁也能增加大鼠皮层匀浆中突触体的突触素磷酸化水平，这种改变都是通过PKA途径实现的。这表明人参皂苷Rg₁在细胞和组织水平都能对PKA通路产生影响。

Ca²⁺-CaMKIIα-CREB信号通路（CaMKII信号转导途径）也是在学习记忆形成过程中重要的第2信使信号转导系统之一。Liu等^[41]研究表明，人参皂苷Rg₁通过CaMKII依赖的信号通路促进了谷氨酸释放，从而改善学习记忆障碍。LIN等^[42]研究表明，人参皂苷Rb₁可作用于L型Ca²⁺通道，通过调节海马神经元胞内Ca²⁺浓度，影响与之相关的下游信号途径。

神经细胞的生长和存活对于神经系统功能具有直接的影响。人参皂苷可通过提高神经细胞的存活和生长改善神经退行性疾病的学习记忆功能。

MAPK是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶。MAPK家族主要分为：细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）、p38以及c-Jun氨基末端激酶（JNK）3条信号通路。大量研究表明MAPK对神经系统细胞存活和凋亡具有重要意义^[43]。宋锦秋等^[21]研究表明，不同浓度的人参皂苷Rb₁（5、10、20、40 μmol/L）可通过减少JNK/p38 MAPK不同位点的磷酸化水平，使由Aβ_25-35引起的tau蛋白磷酸化水平降低，从而保护神经细胞免于受tau蛋白过度磷酸化而导致细胞形态及功能的改变。同时，在帕金森模型的体外实验中，人参皂苷Rb₁（1×10^-6 mol/L）可抑制MPP⁺引起的PC12细胞的凋亡，其抗凋亡的机制主要是通过下调JNK/p38的磷酸化水平，同时上调ERK1/2的磷酸化水平实现的^[44]。

在亚急性帕金森（PD）小鼠模型中，人参皂苷Rg₁可通过增加TH阳性细胞数、减少环氧合酶-2（Cox-2）等炎性因子的表达，减少多巴胺（DA）神经元的变性与丢失。其机制主要是通过下调JNK和p38的磷酸化水平，减轻四氢吡啶（MTPT）诱导的PD小鼠黑质神经元细胞的改变，抑制由此而引发的小鼠行为异常^[45,46]。

线粒体不仅是细胞的产能场所，在细胞凋亡过程中也发挥重要作用，线粒体损伤与神经细胞凋亡的关系已得到证实。其中，由于线粒体跨膜电位的下降引发的线粒体内相关物质的释放，是细胞凋亡的先导^[47]。吴佳莹等^[48]研究表明人参皂苷Rg₁预处理，可对抗Aβ_25-35引起的大鼠皮层神经元细胞线粒体膜电位的降低，并由此减少细胞色素C释放入胞浆后对caspase3、caspase9的活化，从而减少神经元的凋亡。

人参皂苷在肠道内的直接吸收率非常低，主要通过在肠道菌群的作用下代谢形成次生苷或苷元而发挥疗效。人参皂苷Rg₁在体外模拟人体肠道菌作用环境下，生成人参皂苷Rh₁和20(S)-PPT，而在大鼠肠道菌（体内外）的作用下，代谢为人参皂苷Rh₁、F1和20(S)-PPT 3种产物^[49]。人参皂苷Rg₁的代谢模式简写为Rg₁→Rh₁（F1）→PPT。人参皂苷Rb₁在人和大鼠肠内菌的作用下的典型代谢过程为Rb₁→Rd→compound K→PPD^[50,51]。所以，在考察人参皂苷的生物活性作用时，不能仅考虑原型药物的作用，还要考虑其在体内是否代谢，代谢物是否有活性及其活性强弱。

关于人参皂苷Rg₁、Rb₁代谢产物改善学习记忆障碍的报道不多。在对人参皂苷Rb₁及其代谢产物研究中，给小鼠口服10 μmol/kg 人参皂苷Rb₁和其在肠道内的代谢产物M1，14 d后，Aβ_25-35脑室注射诱导的小鼠学习记忆障碍得到改善。在培养的原代大鼠皮层神经细胞，M1（0.01～1 μmol/L）能刺激正常条件下的神经细胞轴突生长，M1（0.01～10 μmol/L）能刺激Aβ_25-35损伤的神经细胞轴突生长^[52]。

口服人参皂苷Rb₁次级代谢产物compound K（2.5、5、10 mg/kg）4周后的行为学检测表明，中高剂量的compound K能明显改善由环磷酰胺引起的ICR小鼠的学习记忆障碍。其中，Y-迷宫实验中的交替百分比以及被动逃避实验中的潜伏期指标，中、高剂量组明显高于模型组。同时，可发现高剂量compound K（10 mg/kg）能够提高海马再生神经细胞数^[53]。应用膜片钳技术，可发现compound K（10 μmol/L）能增加大鼠海马CA3区mIPSC的频率^[54]。在人参皂苷Rg₁及其代谢产物研究中，将人参皂苷Rh₁和PPT以5～10 mg/kg的浓度给小鼠ig，用避暗检测法发现，二者有改善东莨菪碱所致学习障碍的作用，并且人参皂苷Rg₁、Rh₁、PPT（2×10^-7 mol/L）能改善麻醉大鼠海马齿状回兴奋性，而人参皂苷Rh₁、PPT在更低的浓度（2×10^-8 mol/L）下也有此作用，暗示人参皂苷Rh₁和PPT在改善学习记忆障碍以及增强海马兴奋性作用方面，具有与人参皂苷Rg₁相似又强于Rg₁的潜力^[55]。

人参皂苷Rg₁、Rb₁作为人参益智作用的主要活性成分，可通过改变脑内主要神经递质的量、信号转导途径中的蛋白分子等，改善动物的学习记忆行为能力。讨论人参皂苷及其代谢产物改善学习记忆的作用和作用机制，可为阐明人参皂苷促智作用，寻找有效防治阿尔茨海默病、血管性痴呆及帕金森病等神经退行性疾病的治疗药物、治疗靶点提供有益的思路。