近年来，对于各种因素导致的脱发、发白等备受医学和美容人士的关注。在有关脱发的治疗中，最常见的就是采用化学合成药物治疗，如在对于雄性激素引起的脂溢性脱发（androgenic alopecia，AGA）的治疗中，常使用的药物是5α-还原酶抑制剂非那雄胺，雄激素受体竞争抑制剂西咪替丁、安体舒通、氟他胺等，生物学反应调节剂米诺地尔^[1]。文献报道显示，目前应用于毛发生长的天然药物种类有限，大部分的研究都是关于女贞子、何首乌、川芎等几种天然药物的研究。关注单一天然药物生发活性的研究较少，多数研究均是评价多种天然药物的联合用药对乌发、生发的作用，范卫新等^[2]采用55种中药材混合煎剂对小鼠触须毛囊进行体外培养生物学特性的研究。红花、当归、侧柏叶3味中药混合煎剂对体外培养的小鼠毛发生长起促进作用，并可以促进毛囊球部细胞增殖^[3]。同时，多数研究均未阐明天然药物中具有疗效的物质基础。

因此，本文对近些年的毛发生长的规律、毛发的结构、毛发的生长周期及天然药物对毛发生长影响因素包括信号通路、参与调解的蛋白或细胞因子、激素相关研究进行了总结，为天然药物在治疗脱发、发白等方面提供了一定的理论基础，为今后在毛发生长中的新靶点和天然药物的有效成分的研究提供重要的依据。

1 毛发结构及天然药物对其生长周期过程的影响

毛发是皮肤的附属物，是由表皮的角质形成细胞角化而成的特殊组织，从组织结构上来看，毛发由毛干和毛囊组成。毛发在毛囊中生长，外露于皮肤表皮的部分称毛干（hair shaft）。毛干从里到内呈同心圆性的排列，分为毛髓质（medulla）、毛皮质（hair cortex）和毛小皮（hair cuticle）3层。

毛囊（hair follicle）起源于表皮，包裹于毛根外的即是毛囊，毛囊由内而外为内、外毛根鞘和结缔组织鞘3层，内、外毛根鞘起源于表皮，结缔组织鞘起源于真皮^[4]。内毛根鞘由里向外还可分为3层，即鞘小皮（cuticle）、赫胥黎层（huxley layer）、 亨勒层（Henle layer）。毛球（hair bulb）是毛囊位于皮肤深处的末端膨大部分，毛球包围着毛乳头（dermal papilla），围绕毛乳头的部分为毛母质^[4]，其中最主要的部分是毛乳头，毛乳头里含有丰富的

毛细血管神经和组织，能够营养毛囊而且具有感觉功能，如毛乳头萎缩或受伤，毛发就会停止生长，并出现脱发。

毛囊发育成熟后，毛囊开始终生周期性生长，即进入毛发周期。毛囊生长的周期性表现在毛囊形态和毛囊基因表达随时间呈周期变化^[5]，主要经历快速生长期（初期）、凋亡促使的退行期（中期）和相对休止期（末期）^[6]。各毛囊独立进行周期性变化，即使临近的毛囊也并不处于统一生长周期。毛发在不同生长周期的组织形态特征变化见表 1。

有研究采用红花和当归等中药煎剂对体外培养的小鼠毛囊毛发生长和毛小球发育进行实验，结果表明，红花、当归等中药混合煎剂对体外培养的小鼠毛囊毛发生长起促进作用，可促进毛囊球部细胞增殖^[3]。在女贞子等中药对人头皮毛囊体外培养影响的研究中发现：采用野山楂、女贞子、猪苓、白及提取物混合剂对体外培养的人头皮毛囊给药，测定毛发的生长速度、毛发长度、毛发生长时间和毛囊形态，结果显示低剂量的几种中药提取物混合剂对体外培养的人头皮毛囊生长存在促进作用^[9]。黄芪、女贞子、人参等混合煎剂可减缓生长期毛囊受化疗药导致的毛囊内细胞凋亡损伤，可减少退行期毛囊内细胞凋亡，诱导和延长其生长期，推迟退行期的发生，从而促进毛发生长^[10]。采用何首乌水提物对小鼠进行体内外毛发生长研究，结果表明何首乌提取物能诱导小鼠毛发生长，使其从休止期进入生长期，从而加速毛发生长^[11]。

2 天然药物对毛囊生长与毛发生长周期的调控 2.1 毛发生长周期过程中参与的相关信号通路及相关蛋白的研究

毛囊的生长和毛发的生长关系十分密切，因此，毛囊生长与毛发生长周期的信号调控因素也是相似的^[12]。

Wnt是参与高等动物生物体发育过程的关键信号通路，在动物体中为维持组织内稳定状态发挥着重要的作用，因此，Wnt信号传导通路与细胞的增殖、分化和运动途径密切相关。在目前的研究中，已知Wnt信号途径在表皮干细胞、表皮生长因子以及毛囊发育等重要表皮修复的相关因素中发挥重要作用^[13]。其中，在参与毛发的生长中最主要的是Wnt/β-连蛋白（β-catenin）信号通路，它具有调控皮肤上皮组织的形态发生和调节毛囊的发育及相关细胞的分化作用^[14]。除Wnt信号通路参与毛囊的形态发生和毛发生长周期的调控外，还有FGF信号通路、BMP/转化生长因子-β（TGF-β）信号通路、HGF信号通路、Notch信号通路、Shh信号通路等，均参与毛发生长周期的调控^{[12, 15]}。

2.1.1 毛发生长过程中β-catenin的研究

β-catenin作为Wnt通路的重要成员，其蛋白稳定性和活性的调节是Wnt通路中的关键之一。Wnt基因属于原癌基因，其编码的Wnt蛋白是一种分泌型糖蛋白，该蛋白可以阻止β-catenin的水解，提高细胞质内β-catenin水平；然后大量β-catenin被转运至细胞核内，通过与细胞核内的淋巴细胞增强因子（lymphoid enchancer factor，Lef）/T细胞转录因子结合，激活相关靶基因的转录，进而促进毛囊干细胞更新、增殖与分化。同时，Lef1基因的显性负突变能够导致Lef1或β-catenin过度表达，然后引起β-catenin信号通路阻断，对Wnt信号通路产生负性调节作用，抑制毛囊滤泡分化，导致毛囊形成异常，但却促进了毛囊干细胞向皮脂腺和毛囊滤泡间上皮分化^[16]。β-catenin mRNA在毛囊周期中呈规律性表达，但是有研究者推测指出，毛囊中β-catenin的表达的周期性变化与毛囊、毛发的生长和色素生成的周期性变化是不同步的，β-catenin的表达随毛囊周期呈现周期性的变化，其表达高峰在生长早期，低谷在退行期，而毛囊的生长和色素生成的高峰在生长中期，低谷在休止期^[17]。β-catenin对毛囊的生长具有重要的促进作用，是毛囊生长、周期维持重要的调节因子，用Wistar大鼠进行研究，实验结果表明β-catenin在毛囊生长早期中呈强表达，但是在退行期和休止期表达较少，通过β-catenin来影响毛囊干细胞的活性可能是维持毛囊周期的另一个重要途径^[18]。采用免疫组化方法对不同毛色羊驼皮肤中的β-catenin进行研究，结果表明β-catenin在羊驼皮肤的表皮、毛乳头、毛根鞘中均有极显著的表达，在棕色羊驼皮肤中的量比在白色羊驼皮肤中高，提示β-catenin还参与毛色形成^[19]。

2.1.2 毛发生长过程中骨桥蛋白及相关蛋白（BMP）的研究

骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP），除BMP-1外其余均属于TGF-β超家族的成员。BMP最早是从骨头里提取出来的，BMP在胚胎发育以及成年时期在细胞增殖、分化、凋亡方面起着重要的调节作用，并且通过信号通路途径参与大量的生理生化反应^[20]。在毛囊生长的过程中，BMP-2、BMP-4在毛干祖细胞上是激活的，BMP-4同时也在毛乳头中表达，BMP-7表达于毛囊的内外毛根鞘和毛乳头里，其骨形成蛋白受体在出生后的第一周期的内外毛根鞘里有特异的转录，并且多种生物分子可通过BMP对毛囊的发育与毛囊的组成部分的分化等生物学特性产生调节作用^[21]。BMP在不同的毛囊周期中表达不同，有研究显示，在毛囊生长期的真皮乳头中，BMP-2和BMP-4及其受体BMPR-IA、IB均表达^[17]，在毛母质区表达其受体BMPR-IA、IB^[22-23]；而在毛囊休止期，毛根部表达BMPR-IA，真皮乳头及根部高水平表达BMP-4^[22-23]。头蛋白（Noggin）是存在于毛囊间充质细胞中的一种蛋白，在胚胎皮肤器官培养模型中，敲除鼠的皮肤中的Noggin显示毛囊形成延迟，但加入Noggin中和BMP-4时即可以恢复刺激毛囊的产生，原因是由于Noggin可以特异性地与BMP结合，并抑制BMP的信号转导^{[21, 24]}。Noggin调控BMP信号是毛囊生长周期循环所必需的^[15]。

2.1.3 毛发生长过程中Sonic

Hedgehog蛋白的研究 Sonic Hedgehog（SHH）蛋白是Hedgehog通路中的一种分泌糖蛋白^[25]，Hedgehog通路主要参与许多组织器官如神经管、肢体、肺、皮肤、毛发等形态学的发生^[26]。外用何首乌的实验中动物毛囊数量及毛囊长度均显著增加，免疫组化研究显示局部外用何首乌组的实验动物中SHH蛋白及β-catenin的表达量都明显增加^[27]。SHH蛋白与β-catenin在牦牛与黄牛毛囊形态发生中的作用均与毛囊发育阶段相关，但牦牛的信号表达强度远高于黄牛，在牦牛蹄缘毛囊形态发生过程中，SHH蛋白对表皮的作用强于间充质，结果表明，SHH蛋白和β-catenin信号在蹄缘毛囊形态发生过程的表皮-间充质相互作用中起着极为重要的作用^{[28, 29]}。据推测，SHH蛋白负责发出信号指导细胞分化，决定细胞命运，SHH蛋白的表达时间、强度差异可能是决定近蹄端和远蹄端毛囊形态发生时间的关键因素，SHH蛋白的表达时间、强度差异可能对于毛囊类型具有重要作用^{[28, 29]}。此外，SHH蛋白的最主要作用就是诱导毛发进入生长期。

2.2 天然药物对毛发生长周期中细胞因子调控的影响

目前一致认为调节毛囊形态发生的信号分子主要有骨形成蛋白家族、同源异形基因和生长因子等^[19]。由此可知，毛囊的生长与毛发的生长周期除了与一些信号通路级联蛋白相关外，目前的研究指出，某些细胞因子如胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、角化细胞生长因子等与毛囊的形成和毛发周期有关。

2.2.1 毛发生长过程中胰岛素样生长因子-1（insulin-like

growth factor-1，IGF-1）的研究 IGF-1是胰岛素家族成员之一^[30]，IGF-1与胰岛素结构具有相当的同源性，可促进培养毛囊的生长，并呈浓度依赖性^[31]。IGF-1具有促进细胞增殖分化，调节物质代谢等多种生物活性的作用^[32]。IGF-1是强有丝分裂原，生理浓度的IGF-1刺激体外毛发的生长，延缓毛囊进入退行期，对毛发生长期的维持起重要作用，IGF-1基因缺陷鼠出现毛发生长和分化的异常。李英春等^[33]研究发现，IGF-1对人体外培养的毛囊具有保持其生长形态的作用，并可促进其生长。IGF-1的生物学功能是通过与特异性的靶细胞表面受体IGF-1R结合来实现，通过IGF结合蛋白来调节的^{[34, 35]}。Su等^[36]总结了IGF-1、IGF-1R、IGF结合蛋白在毛囊中的表达。IGF-1表达于毛乳头和毛母质细胞中，IGF-1R表达于毛乳头、毛母质细胞、基底细胞，而IGF结合蛋白仅表达于毛乳头。由此推测IGF-1通过自分泌的方式作用于毛乳头细胞本身，通过旁分泌的方式促进表皮细胞的增殖分化和毛母质细胞的增殖、角化，进而诱导毛囊再生、毛发生长^{[37, 38]}，同时受到毛乳头细胞的调节。对体外培养的毛乳头细胞，采用免疫组化法和流式细胞仪检测在凝集性与非凝集性生长的毛乳头中IGF-1的表达情况，毛乳头细胞的凝集性生长状态的改变可能与IGF-1的表达下降有关，IGF-1可明显刺激毛乳头细胞增殖^[32]，实验采用MTT法检测了IGF-1对人毛乳头细胞增殖的影响，结果表明2.5～100 μg/L IGF-1均可明显刺激毛乳头细胞的增殖，以2.5 μg/L作用最强^[32]。

2.2.2 天然药物对毛发生长过程中肝细胞生长因子（hepatocyte

growth factor，HGF）的影响 HGF是一种多功能因子，其作用无种属特异性，但有器官特异性，此特异性可能与HGF通过受体发挥作用有关^[39]。HGF受体是原癌基因e-Met编码的一种跨膜蛋白，称为Met，具有II型酪氨酸激酶受体的结构。Prat等^[40]发现大鼠的正常组织如肾、脑、胎盘、皮肤等处均有e-Met原癌基因表达。Met的活动方式不太明确，其机制可能是HGF与Met结合后，激活的Met发生自动磷酸化，其酪氨酸激酶活性增强，导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化，继而发挥调节细胞增殖分化和运动功能^[41]。HGF的功能是促进细胞分裂作用，除对肝细胞有此作用外，HGF还能刺激近端肾小管上皮细胞、黑色素细胞、角质细胞分裂^[42]；同时HGF也有促进细胞运动及促进肝细胞再生的作用^[43]。毛囊中HGF是毛乳头的主要生长因子，对毛发的生长周期有重要的调节作用，对毛发生长有促进作用。

有研究显示，女贞子通过促进HGF的分泌而促进毛囊生长^[44]。新生小鼠皮肤局部注射HGF可使毛囊生长期延长，使注射部位毛囊变长变粗^[45]。在采用中药育发液（一种含女贞子的复方提取物）对脂溢性脱发大鼠性激素、HGF水平的影响实验中，发现脂脱模型组大鼠HGF水平降低，血清睾酮（testosterone，T）升高，雌二醇（estrodiol，E₂）降低，T/E₂比值升高；采用中药育发液对脂溢性脱发造模成功后的SD大鼠给药，从实验结果可以发现中药育发液高剂量组HGF量升高，T/E₂比值趋于正常，从而减少毛发的脱落，并推测中药育发液促毛发生长的机制之一可能是通过促进毛乳头HGF的分泌而促进毛囊生长^[46]。

2.2.3 毛发生长过程中角化细胞生长因子的研究

角化细胞生长因子也称为成纤维细胞生长因子-7（fibroblast growth factor-7，FGF-7），仅特异地刺激角质形成细胞和其他上皮细胞的增殖，对成纤维细胞和内皮细胞无作用^[32]。王泽等^[47]通过实验发现重组人角化细胞生长因子-2（recombinant human keratinocyte growth factor-2，rhKGF-2）对秃发大鼠的毛发生长有再生作用，它主要是通过增加毛囊组织中因子的表达、毛囊血管数及毛囊数，促进毛发的生长。它能与表达于上皮细胞的激酶受体FGFR1IIIb和FGFR2IIIb相结合，通过间质-上皮细胞相互作用的旁分泌方式发挥作用，特异性促进上皮细胞的增殖、分化和迁移。此外，许多研究发现，FGF-7等对毛发生长有明显的调节作用，它能够促进毛发进入生长期。有研究显示，毛乳头细胞凝集性生长与其诱导毛发生长有关。毛乳头细胞分泌的多种生长因子如FGF-7可能对毛乳头细胞生长具有重要的影响^[32]。

2.2.4 天然药物对毛发生长过程中血管内皮生长因子（vascular

endothelial growth factor，VEGF）的影响 VEGF又称血管渗透因子（vascular permeability factor，VPF）或血管调理素（vasculotropin），该家族是一类多功能的细胞因子，参与众多生理病理状态下血管的发生和生长^{[48, 49]}。VEGF起源于毛囊血管，在体内外均具有促进毛发生长的作用，作为血管生成因子，VEGF不仅仅局限于诱导毛囊周围的血管形成，而且还能够直接促进毛乳头细胞增殖^[49]。用C57B2LP6J小鼠触须毛囊体外培养模型，对VEGF促毛囊生长的生物学特性进行研究，结果显示VEGF有明显促毛发生长作用，且具有浓度依赖性^[50]。研究采用女贞子及齐敦果酸子等与小鼠毛囊体外混合培养，对毛囊生长周期中不同阶段的VEGF mRNA进行测定，发现生长期各个阶段的毛囊都有VEGF mRNA的表达，而在退行期的毛囊中未检测到VEGF mRNA的表达^[45]。刘燕茹等^[51]的研究发现海藻多聚糖硫酸酯能促进毛囊VEGF和HGF的表达。

2.2.5 毛发生长过程中血小板衍生因子（plateletderived

growth factor，PDGF）的研究 PDGF是一种强促细胞分裂的因子，表达于正在发育的表皮和毛囊上皮，以一种自分泌或旁分泌的方式发挥作用。对斑秃患者的血清进行研究，PDGF参与对毛囊形成及真皮间质生长所需的表皮-毛囊相互作用及真皮间质-毛囊相互作用，在毛囊发育及毛发生长的调节中起重要作用，并有可能涉及诱导退行期的发生^[52]。

2.2.6 毛发生长过程中淋巴增强因子（1ymphoid

enhancer factor-1，Lef-1）的研究 Lef-1是Wnt/ β-catenin信号通路的一种关键核内转录因子。在毛囊、乳腺、牙齿等一系列上皮性来源的组织中，Lef-1通过调节上皮细胞和间充质细胞间的相互作用，促进其正常发育，Lef-1主要表达于毛囊的毛母质和外根鞘的细胞核内，随着生长的推进，核表达逐渐转化为细胞质表达；退行期Lef-1表达明显减弱，毛母质中弱表达，外根鞘内表达消失；静止期Lef-1重新出现在bulge区的外侧，在内根鞘中的表达明显增强^[53]。大量研究显示Lef-1基因敲除小鼠触须毛囊完全消失，背皮毛囊生长停止；而Lef-1过表达时在上皮中出现大量新生的毛囊，而且随着时间的推移，最终导致皮肤肿瘤的出现。因此，Lef-1因子在毛囊发育和生长的过程中起到重要的调节作用^[54]。

2.3 天然药物对毛发生长周期中激素的调控 2.3.1 天然药物对毛发生长过程中雄激素与雌激素的影响

雄激素对改变人毛发生长起到主要的调节作用^[55]。在毛囊中，普遍认为雄激素受体（androgen receptor，AR）只局限表达于毛乳头细胞（dermal papilla cell，DPC），即DPC是雄激素的靶细胞。5α-还原酶可分为I型和II型，I型5α-还原酶在人体各部位毛囊的DPC中普遍存在，而II型5α-还原酶只在胡须和头顶前部毛发的DPC中表达。在毛囊中，II型5α-还原酶将睾酮转变成二氢睾酮，后者和DPC中的AR结合，使DPC通过旁分泌产生不同的生长因子作用于毛囊上皮细胞，进而影响毛发生长（雄激素和毛发）^[55]。国外相关研究者为了避免因细胞传代引起的AR表达下降将AR的真核表达质粒转染给胡须和AGA患者头顶前部毛囊的DPC，再将DPC和角质形成细胞（替代毛囊中的上皮细胞）共培养，雄激素作用于该共培养体系来模拟雄激素的作用模式，结果发现雄激素刺激和胡须部DPC共培养的角质形成细胞生长达40%；对和AGA患者头顶前部DPC共培养的角质形成细胞生长有明显抑制作用，抑制率达50%^[55]。雄性激素是否在毛发的各个生长周期中都有表达，这个问题在李远宾等^[56]的实验中得到了证实，实验中采用免疫组织化学方法检测AR表达，发现毛囊干细胞在整个毛囊周期中均有AR的表达，是雄激素作用的靶点细胞。同时发现AR mRNA在毛囊生长周期中呈现规律性表达，提示雄激素和受体AR的相互作用可能对毛囊干细胞的分化起到促进作用^[56]。有实验证实，真皮乳头细胞中存在着AR，雄激素通过毛细血管到达毛乳头细胞，并与其中的AR结合，促发了激素应答元件，改变了毛乳头细胞旁分泌产生可溶性的细胞因子，作用于毛囊细胞，从而影响毛发的生长^[57]。在雄激素代谢中，除5α-还原酶将睾酮转化为二氢睾酮外，存在于头发毛囊外根鞘中的P450芳香酶可将雄激素转化为雌激素^{[57, 58]}。在关于毛囊体外培养的实验研究中指出，雌激素中的17β-雌二醇会抑制毛发的生长，促进毛囊细胞的凋亡^[59]。大鼠颈后sc丙酸睾丸酮60 d后，脂脱模型组大鼠血清中T显著增高，E₂显著降低，T/E₂明显升高，表明性激素严重失调，给予中药育发液后发现，大鼠血清中T降低，E₂显著升高，使T/E₂趋于平衡，以防止失调部位毛发的脱落^[46]。本文将目前在雄性激素引起的AGA治疗中常用的天然药物总结于表 2。

2.3.2 毛发生长过程中甲状旁腺激素（parathyroid

hormone，PTH）调节的研究 甲状旁腺激素相关蛋白是与甲状旁腺激素同源的一种多肽类物质，二者结合于同一种细胞膜受体^[71]。甲状旁腺激素相关蛋白及其受体广泛分布于人体的各种组织，通过旁分泌或自分泌方式除具有调节钙、磷代谢的功能外，还参与组织发生、细胞增殖、分化的调节^[72]。甲状旁腺激素相关蛋白及其受体对人表皮的增殖分化、毛囊的发育及毛发的生长也有重要作用，可能成为相关皮肤病的一个新的药物治疗靶点^[71]。研究发现，甲状旁腺激素对毛发周期有调节作用，PTH的多肽片段（7～34）能诱导C57BL6小鼠的毛发由休止期进入生长期，有报道过度表达PTH受体的小鼠可出现毛囊发育障碍^[73]。

2.4 其他因素对毛发生长周期的调控影响

同源异型盒基因（homeotic gene），即Homeobox（Hox）基因，Hoxc13属于Hox基因家族Abd-B类成员之一^[74]，其作用机制主要是调控细胞分裂、纺锤体方向以及硬毛、附肢等部位发育的基因。Hox基因在真核生物的个体发育及细胞分化的调控中起着重要作用，Hox基因作为一类重要的转录因子， 在毛囊细胞的生长、分化、迁移及毛囊特异性基因的表达中都有重要的作用^[75]。

3 结语

毛发生长周期中受到多种信号通路和相关蛋白、细胞因子的影响，而这些因素的影响也得到多位研究者的证实，但在天然药物的应用方面，始终具有一定的局限性，这种局限性需要在未来的时间里通过对天然药物的开发和对其药理活性的进一步研究来得到解决。如大部分信号通路、骨桥蛋白及相关蛋白、IGF和FGF等影响因素虽然已经得到许多研究者的实验证实与毛发生长显著相关，但是在中药制剂对毛发生长的研究中，这些因素尚未得到研究。因此，天然药物应用于毛发生长的研究是一个十分广阔的平台，需要深入的研究和探索。