2016, Vol. 39
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.1674-6376.2016.05.037 |
苍术（Atractylodis Rhizoma）系菊科植物茅苍术Atractylodes lancea (Thunb.) DC.或北苍术A. chinensis (DC.) Koidz.的干燥根茎。2015年版《中国药典》载苍术“燥湿健脾，祛风散寒，明目。用于湿阻中焦，脘腹胀满，泄泻，水肿，脚气痿躄，风湿痹痛，风寒感冒，夜盲，眼目昏涩”。国内在2000年前研究苍术的文献不多，自从胡世林[1]先生的本草考证认为《神农本草经》中被列为上品的术不是白术而是苍术后，有关苍术的研究报道层出不穷，尤其在抗微生物、抗炎、抗肿瘤、免疫调节、消化系统、心血管系统和神经系统等方面的药理研究取得了长足的进步。本文综述苍术及其有效成分的抗炎、抗肿瘤和免疫调节作用的研究进展，希望临床医生将苍术试用于炎性疾病和肿瘤等免疫功能低下疾病的治疗，进而为新药研发提供依据。
1 抗炎张明发等[2]给小鼠ig北苍术75%乙醇提取物相当于生药5、15 g/kg，连续给药3 d后观察到显著抑制二甲苯致小鼠耳肿，对耳肿胀厚度的4 h平均抑制率分别为56.5%和54.2%；显著抑制角叉菜胶致小鼠足趾肿胀，对足趾肿胀厚度的4 h平均抑制率分别为31.8%和25.8%；也显著抑制醋酸提高的小鼠腹腔毛细血管通透性，抑制率分别为44.8%和43.1%，表明该提取物抗急性炎症作用非剂量相关。
许立等[3]给小鼠ig苍术乙醇提取物0.54、2.16 g/kg，连续给药7 d后可明显抑制二甲苯致小鼠耳肿，2.16 g/kg剂量可明显抑制小鼠棉球肉芽肿，抑制率为28.9%，显示苍术有一定的抗慢性炎症作用。在50～200 μg/mL时浓度相关地抑制佛波醇酯加钙离子载体A23187诱导人肥大细胞表达肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-6、IL-8等炎性细胞因子，但均需在200 μg/mL浓度时表现出显著抑制作用，并认为苍术乙醇提取物是通过抑制c-Jun-N-末端蛋白激酶（JNK）的磷酸化和核因子-κB（NF-κB）表达，阻滞炎性细胞因子生成，进而对抗肥大细胞介导的炎症反应[4]。于艳等[5]采用胃黏膜局部注射醋酸诱导大鼠胃溃疡模型探讨茅苍术的抗炎机制，认为茅苍术是通过下调胃组织和血清的炎性细胞因子IL-6、IL-8，TNF-α和前列腺素E2表达，产生抗溃疡作用，并认为茅苍术麸炒品的抗炎作用强于其生品。而白忠旭等[6]认为四妙丸用生苍术的抗大鼠佐剂性关节炎作用较麸炒苍术的作用更强。
邓时贵等[7]报道给小鼠ig新鲜的茅苍术挥发油15 mL/kg或常温保存180 d的茅苍术挥发油，连续给药7 d后都能抑制二甲苯致小鼠耳肿和耳皮肤的急性炎性渗出，长期保存的茅苍术挥发油抗急性炎症作用较新鲜的更强。苍术挥发油是通过阻滞组织中的前列腺素E2合成，抑制甲醛致小鼠足趾肿胀[8]。Resch等[9]报道茅苍术是通过抑制环氧化酶（COX）和5-脂氧化酶（5-LOX）活性，阻滞前列腺素、凝血恶烷或白三烯合成，产生抗炎作用。茅苍术甲醇提取物、正己烷提取物、二氯甲烷提取物抑制COX-1活性的半数抑制浓度（IC50）分别为72.3、30.5、21.5 μg/mL，这3种提取物抑制5-LOX活性的IC50分别为9.1、2.9、2.8 μg/mL。
刘国生等[10]对从正己烷提取物中分离出来的7种化学成分进行体外酶抑制试验。结果显示抑制COX-1和5-LOX活性的IC50分别为：苍术色烯（atractylochromene）3.3、0.6 μmol/L；2-[(2E)-3, 7-二甲基-2, 6-辛烷二烯]-6-甲基-环己二烯-1, 4-二酮64.3、0.2 μmol/L，苍术酮（atractylon）分别为大于200 μmol/L和25.1 μmol/L；甲氧基欧芹素（osthol）分别为大于200 μmol/L和36.2 μmol/L；而苍术烯内酯甲、乙、丙（atractylenolide Ι、Ⅱ、Ⅲ）对这2种酶都无抑制作用，IC50都大于200 μmol/L。苍术挥发油和去挥发油的苍术水溶液在剂量均为10、20 g生药/kg时都能抑制巴豆油致小鼠耳肿胀，二者抑制程度几乎相同，也都无剂量相关性。说明苍术的抗炎活性成分既有脂溶性的，也有水溶性的。
β-桉叶醇（β-eudesmol）是苍术的抗炎活性成分，能通过阻滞肥大细胞p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB活化，抑制受体交互作用蛋白-2表达和半胱天冬酶-1活化，对抗佛波醇酯加钙离子载体A23187刺激人肥大细胞表达IL-6，产生肥大细胞介导的炎症反应[11]。β-桉叶醇还能对抗脂多糖激活的巨噬细胞产生一氧化氮（NO）[12]。苍术烯内酯是苍术的另一类活性成分，其中苍术烯内酯甲在300 mg/kg给动物ig时，对醋酸提高小鼠腹腔毛细血管通透性的抑制率为33.7%，也能抑制鸡胚肉芽组织形成，但不抑制角叉菜胶致大鼠足趾肿胀，具有弱的抗炎作用[13]。苍术烯内酯甲、丙均能抑制脂多糖激活的巨噬细胞内TNF-α表达，使TNF-α水平下降，IC50分别为23.1、56.3μmol/L；苍术烯内酯甲抑制NO生成的IC50为41.0 μmol/L，可是苍术烯内酯丙在浓度为100 μmol/L时对NO生成的抑制率仅为45.1%。然而二者抑制诱生型一氧化氮合酶（iNOS）活性的IC50分别为67.3、76.1 μmol/L，比较接近，也都能对抗脂多糖激活的巨噬细胞表达iNOS蛋白。提示苍术烯内酯是通过抑制TNF-α和NO的过度表达而产生抗炎作用的[14]。Kang等[15]还发现苍术烯内酯丙类似于β-桉叶醇阻滞人肥大细胞p38MAPK、JNK和NF-κB活化，对抗佛波醇酯加钙离子载体A23187刺激人肥大细胞表达和分泌IL-6以及组织胺释放。苍术酮也有抗炎作用，能减轻大鼠棉球肉芽肿和佛波醇酯引起的耳肿[9]。另外茅苍术中的2-[(2′E)-3′, 7′-二甲基-2′, 6′-八碳二烯基-4-甲氧基-6-甲基苯酚和(3Z, 5E, 11E)-十三碳三烯-7, 9-二炔-1-O-(E)-阿魏酸酯也具有抗炎活性，抗5-LOX活性的IC50分别为0.1、3 μmol/L，抗COX-1的IC50分别为2、1 μmol/L[16]。
2 抗肿瘤苍术及其提取物和有效成分对肺癌细胞、消化系肿瘤细胞、白血病细胞、黑色素瘤细胞、宫颈癌细胞等多种肿瘤细胞生长有抑制作用。
2.1 肺肿瘤给腹水型肉瘤小鼠连续5 d灌胃苍术水提物或醇提物100 mg/kg，结果只有苍术水提物抑制肿瘤生长，抑制率在35%～60%[17]。茅苍术醇提物抑制人肺癌A549细胞增殖的IC50为77.12 μg/mL，其可能通过下调细胞周期蛋白D1表达，阻滞于细胞周期G1期，实现其抗A549细胞增殖的[18]。苍术烯内酯丙是苍术抗A549细胞生长的活性成分，其通过线粒体介导的死亡通路活化半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-9，裂解聚ADP核糖聚合酶，诱导细胞色素C和乳酸脱氢酶释放，上调Bax表达和凋亡因子的易位诱发A549细胞凋亡[19]。
2.2 食道、胃肿瘤苍术挥发油、茅术醇（hinesol）、桉叶醇在100 μg/mL时对食管癌细胞有抑制作用，其中茅术醇的作用最强，但在10 μg/mL时无抑制作用；苍术素（atractylodin）在500 μg/mL时也有抑制作用，可使食管癌细胞脱落、核固缩、染色质浓缩、细胞分裂减少或消失[20-21]。王庆庆等[22]报道茅苍术水提物浓度（0.625～10 mg/mL）和时间相关地抑制胃癌BGC-823细胞和SGC-7901细胞增殖，使BGC-823细胞周期滞留在S期、SGC-7901细胞周期滞留在G0/G1期，光学显微镜下可见凋亡细胞的形态学特征性改变，并认为茅苍术水提物中抗胃癌的活性成分主要集中在石油醚部位[23]。
Liu等[24]给11例胃癌恶病质患者po苍术烯内酯甲1.32 g/d共7周，另外11例胃癌恶病质患者po营养补充剂3.6 g/d共7周作为对照。7周后二组患者的体质量和中臂肌肉环状面和血清TNF-α都显著提高，血清IL-1水平显著下降。而苍术烯内酯甲改善食欲、卡诺夫斯基量表评分和降低蛋白水解诱导因子阳性率方面显著优于对照组。
2.3 肝胆肠道肿瘤Plengsuriyakarn等[25]给麝猫后睾吸虫/二甲基亚硝胺引起的胆管癌模型仓鼠灌胃30 d的茅苍术醇提物，用正电子发射计算机断层显像（PET-CT）技术检查发现茅苍术醇提物能阻滞胆管癌发展。邵敬伟等[26]报道茅苍术甲醇提取物在0.4～1.6 mg生药/mL时浓度相关地抑制人肝癌HepG2细胞增殖，1.6 mg生药/mL处理24 h，对HepG2细胞增殖的抑制率为64.7%，高于48 h处理时的39.1%。显微镜观察可见贴壁细胞数量减少，细胞碎片和悬浮细胞数量明显增加，细胞核收缩、呈致密浓染。流式细胞仪检查显示HepG2细胞出现明显的凋亡峰并将细胞周期滞留在S期和G2/M期。郭楠楠[27-28]报道苍术酮是抗HepG2细胞的活性成分，在10～120 μg/mL时浓度和时间相关地抑制HepG2细胞活力，细胞形态学观察可见苍术酮使细胞逐渐变得扁平、贴壁细胞数减少、胞浆中的类似颗粒物的物质增加、细胞核数量变少并有细小的碎片产生。苍术酮通过降低线粒体膜电位，活化半胱天冬酶-3、-8、-9，使HepG2细胞周期滞留在G2/M期并导致细胞凋亡。许静[29]报道北苍术抑制肝癌7721细胞、HepG2细胞增殖的有效成分为其多糖，化学结构为α-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-[β-D-呋喃果糖-(1→2)-β-D-呋喃果糖-]n-(1→2)-β-D-呋喃果糖。高小玲等[30]报道苍术烯内酯甲、乙、丙（由于苍术烯内酯也存在于白术等其他菊科植物中，也有人将其称为白术内酯），在6.25～200μg/mL时抑制小鼠结肠癌CT26细胞增殖。
2.4 白血病Wang等[31]报道苍术烯内酯甲对人早幼粒白血病HL-60细胞有细胞毒作用，作用12 h的IC50为10.6 μg/mL（46 μmol/L），使亚G1型HL-60细胞中出现DNA内容物和DNA梯形碎片，呈细胞凋亡样改变。苍术烯内酯甲不影响过氧化氢酶、Mn-超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，仅浓度相关地抑制HL-60细胞中的Cu, Zn-超氧化物歧化酶活性。加入不同浓度的人重组Cu, Zn-超氧化物歧化酶能对抗苍术烯内酯甲对HL-60细胞的细胞毒作用。体外自由基生成实验显示苍术烯内酯甲具有前氧化（pro-oxidant）和抗氧化作用，因此认为苍术烯内酯甲是通过其前氧化作用，使HL-60细胞中的Cu, Zn-超氧化物歧化酶断裂和Zn释放而抑制酶活性，诱导细胞凋亡而产生细胞毒作用。可是苍术烯内酯丙不能使Cu, Zn-超氧化物歧化酶发生断裂和Zn释放，对HL-60细胞也无细胞毒作用。β-桉叶醇对HL-60细胞也有细胞毒作用：通过激活JNK/MAPK信号转导的线粒体凋亡通路，使线粒体释放细胞色素C，降低线粒体膜电位并裂解半胱天冬酶-3、-9和聚ADP核糖聚合酶，下调Bcl表达，诱导HL-60细胞凋亡[32]。Masuda等[33]报道茅术醇抑制HL-60生长，诱导凋亡的活性较β-桉叶醇更强。
2.5 皮肤肿瘤Ye等[34-35]报道苍术烯内酯甲、乙和苍术烯内酰胺（atractylenolactam）抑制黑色素瘤B16细胞生长的IC50分别为76.46、84.02、54.88 μmol/L，此3种倍半萜化合物还能诱导B16细胞分化和抑制迁移。它们是通过促进p38和p53的磷酸化，使细胞外信号调节激酶（ERK）和蛋白激酶B（Akt）活化从而诱导B16细胞凋亡，并使细胞周期滞留在G1期。黄青等[36]报道苍术醇沉水提物浓度相关地降低人表皮鳞癌Colo-16细胞存活率，1、10、50 mg生药/mL的细胞存活率分别为90.61%、62.05%、16.7%，也能浓度相关地对抗TNF-α刺激Colo-16细胞增殖。
2.6 其他肿瘤何卓阳等[37]报道茅苍术90%乙醇提取物抑制宫颈癌SKOV-3细胞增殖的IC50为70.42 μg/mL，此醇提物是通过抑制细胞周期蛋白D1的表达，使SKOV-3细胞周期滞留在G0/G1期，最终实现抗肿瘤作用的。许静等[29, 38]报道北苍术多糖在体外有抑制宫颈癌HeLa细胞和SKOV-3细胞增殖作用。
Tsuneki等[39]报道β-桉叶醇在50～100 μmol/L时抑制人脐静脉内皮细胞和猪脑微血管内皮细胞增殖，也抑制成纤维细胞生长因子刺激人脐静脉内皮细胞迁移和小管形成，还能抑制小鼠模型佐剂性肉芽瘤内和皮下植入的基底膜胶填料内的血管生长，并认为β-桉叶醇抑制血管生长作用部分与其阻断ERK信号转导通路有关。Kang等[19]报道苍术烯内酯丙在体外有抑制人脐静脉内皮细胞增殖和毛细管形成作用。抑制血管生长有可能是苍术抗肿瘤成分的作用机制之一。
3 免疫调节许立等[3]给小鼠ig苍术乙醇提取物0.54、2.16 g/kg连续7 d，可显著提高小鼠网状内皮系统的碳粒廓清速度，但不明显提高免疫器官脾脏和胸腺质量指数，明显增强二硝基氯苯致敏所致的小鼠耳肿，对抗鸡红细胞免疫引起的小鼠血清溶血素水平下降。且麸炒苍术提高血清溶血素水平的作用强于生苍术[40]，提示苍术乙醇提取物对非特异性免疫、特异性细胞免疫和体液免疫都有提高作用。朱晓宇等[41]报道苍术挥发油、去挥发油的苍术水提物、苍术水提醇沉后的溶液干膏及苍术水提醇沉后的沉淀物都有促进刀豆蛋白体外刺激小鼠脾脏淋巴细胞增殖作用，在相同浓度下（10～200μg/mL）苍术挥发油的作用稍强些，苍术挥发油可对抗热应激抑制体外脾脏淋巴细胞增殖。
刘芬等[42-44]报道用小承气汤加饥饱失常的方法制作中医的脾虚证大鼠模型，给模型大鼠ig苍术水提物5、10、20 g生药/kg，共10 d，3个剂量组都能改善胃黏膜形态，提高胃黏膜血流量、胃黏膜三叶因子-1和结肠把关受体-4表达，血清IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α和IgG水平，肠道灌流液中的免疫球蛋白IgA的量，胸腺和脾脏质量指数以及脾脏淋巴细胞（T细胞和B细胞）的增殖率，提示苍术能改善脾虚证大鼠低下的胃肠及全身免疫功能，保护和修复胃黏膜组织，且经麸炒炮制后的作用效果较生苍术更强。
小肠黏膜下派尔集合淋巴结（Peyer`s patch）是肠道中的重要淋巴组织，是诱导产生免疫球蛋白IgA的基地，而且其中的淋巴细胞在抗原的作用下进一步分化和成熟，并通过肠系膜淋巴结迅速进入全身循环，因此肠免疫系统不仅是黏膜的防御系统，也控制着全身炎症反应，甚至可以抑制变态反应和全身免疫性疾病。Yu等[45]和Taguchi等[46]研究发现茅苍术热水提取物以及粗多糖部位在10～100 μg/mL浓度相关地促进小肠黏膜下派尔集合淋巴结细胞介导的骨髓细胞增殖，并从中分离出3个能调控肠免疫系统的多糖，其中一个是阿拉伯糖-3, 6-半乳聚糖（arabino-3, 6-galactan）。
4 结语苍术对肺癌细胞、消化系肿瘤细胞、白血病细胞、黑色素瘤细胞、宫颈癌细胞和肉瘤生长有抑制作用。肿瘤患者一般都免疫功能低下，肿瘤组织中常伴有炎症反应。苍术对细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫都有增强作用，一般认为麸炒苍术提高免疫功能的作用强于生苍术。苍术还具有抗炎作用，其增强机体免疫功能和抗炎作用，很可能会增强其抗肿瘤活性和对抗其他抗肿瘤药物对机体免疫功能的抑制。苍术烯内酯、苍术酮、茅术醇、β-桉叶醇、苍术多糖可能是苍术抗炎、抗肿瘤和免疫调节作用的重要活性成分。
也有报道显示苍术中所含的苍术苷具有肝毒性和致突变的遗传毒性[47-49]，如将苍术粗提物制剂用于炎性疾病和肿瘤等免疫功能低下性疾病时，应该考虑到苍术苷的不良反应，以免危害患者。
中医古籍《本草经疏》中也有肝肾动气者勿服苍术的记载，并称：“盖以风寒湿之邪，多从脾胃而入，脾主肌肉，为邪所侵，则腠理闭密，而寒热诸痹所从来矣。辛温走散开发，故能使风寒湿之邪从腠理而出”。即辛温（热）合归脾胃经中药都应具备温经止痛，疗风寒湿痹的共同功效。中药温里药这一类药材都具有辛温（热）合归脾胃经的药性，因此也具有温经止痛，疗风寒湿痹的中医功效。现代药理研究已经证实温里药具有镇痛、抗炎、抗变态反应作用[50]。而不归在温里药类中的辛温（热）合归脾胃经中药同样具有镇痛[51]、抗炎[2]药理作用。苍术具有辛、苦、温，归脾、胃、肝经药性，也应该属辛温（热）合归脾胃经中药，具有温经止痛，疗风寒湿痹之功效，也证实了这一中药理论，希望有更多的药理作用机制和临床研究继续探讨这方面问题，从而为新药研发提供更多可行的思路。
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