胃食管反流病（gastroesophageal reflut disease, GERD）是指胃内容物反流引起的一系列症状和（或）并发症的一种状态。其症状主要包括典型的反流烧心、上腹痛、上腹烧灼感、嗳气，排除心脏因素以外的胸痛及食管外症状，包括咳嗽、咽喉症状、哮喘和牙蚀症等^[1]。有研究显示，若以每周至少发作1次烧心或反酸为诊断标准，西方国家胃食管反流患病率为0%～20%^[2]，在亚洲大部分地区GERD患病率为2.5%～7.1%，近年来呈上升趋势^[3]。改变生活习惯、药物治疗、手术治疗、内镜治疗、针灸及心理治疗为胃食管反流病的主要途径。

20世纪80年代，质子泵抑制剂（PPI）的应用给GERD的治疗带来了突破性的进展，但随着PPI应用的日益广泛和深入，约有40%患者对日一次标准剂量的PPI治疗症状只有部分缓解或是完全没有缓解^[4-6]，难治性胃食管反流病（refractory gastroesophageal reflux disease，RGERD）因此而生。对于RGERD，目前国际上还没有统一认识，部分学者认为，GERD患者接受PPI治疗，日一次，未显效的，可称为RGERD^[7]。另有学者将患者接受日两次标准剂量PPI治疗后仍有GERD症状的称为RGERD^[8]。Sifrim和Zerbib^[9]则认为，在患者接受双倍剂量PPI治疗至少12周后，烧心和（或）反流症状仍未缓解者为RGERD。2014年中华医学会消化病学分会发布的最新“中国胃食管反流病专家共识意见”提出，RGERD可认为采用双倍剂量的PPI治疗8～12周后烧心和（或）反流等症状无明显改善。王高峰等^[10]临床上收集难治性胃食管反流病患者88例，59例合并心理疾患（包括焦虑和抑郁），且有抑郁、焦虑的GERD患者对PPI的治疗反应差^[11]，RGERD患者易合并心理疾病，如抑郁症^[12]。三环类抗抑郁药常用于调节功能性烧心、食管高敏感以及内脏疼痛^[13-14]，其有效性亦被Prakash等^[15]的临床实验研究所证实。

近年来，较多的临床工作者将氟哌噻吨美利曲辛片（flupentixol melitracen）用于治疗RGERD，但其疗效缺乏循证医学证据，本研究采用Cochrane系统评价方法，对于RGERD临床随机对照试验进行系统评价，为其疗效和安全性提供可靠的循证医学证据。

①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），无论是否用盲法；语种为中英文；②研究对象：临床确诊为RGERD的患者，即常规PPI治疗4周及以上（症状未缓解）的患者，年龄、性别不限；③干预措施：实验组为氟哌噻吨美利曲辛片+常规治疗，对照组为常规治疗；④结局测量指标：治疗后症状评分、抑郁量表及焦虑量表；⑤组间基线均衡性好，两者可比性强；⑥文献所报道数据准确、完整。

①内容为非临床治疗性研究的文献；②非随机对照临床研究；③重复发表的文献，仅取1篇，其余排除。

计算机检索PubMed、中国生物医学文献数据库、CNKI、万方数据库，英文检索词为“gastroesophageal reflux disease”“proton pump inhibitors resistance”“proton pump inhibitors refractory”“Flupentixol melitrace”“deanxit”“randomized controlled trial”，中文检索词“胃食管反流病”“反流性食管炎”“难治性”“质子泵抑制剂抵抗”“氟哌噻吨美利曲辛片”“黛力新”。手工检索建库至2016年1月的相关资料及论文参考文献目录。

由两名研究员独立的进行文献检索、文献删选、数据提取，资料提取过程中互相交叉核对，如有分歧，通过讨论或由第3位研究者协助解决。

所有纳入文献方法学质量评价按照Cochrane Reviewers'Handbook 5.1推荐的标准执行，包括随机方法、分配隐藏、盲法、失访偏倚、选择性报告结果偏倚及其他偏倚。

本Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2统计软件。分类资料用相对危险度（odds ratio，OR）作为疗效效应量，计量资料采用标准化均数差（standard mean difference，SMD）作为疗效效应量，二者均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。对各研究先进行异质性检验，当组内各研究间无异质性时（P≥0.10，I²≤50%），采用固定效应模型合并效应量做Meta分析；当组内各研究间存在异质性时（P≤0.10，I²≥50%），采用随机效应模型进行分析。根据纳入研究的疗程及结局评价指标等影响临床异质性因素，按照临床同质性和方法学同质性对各研究进行亚组分析。对于纳入文献可能产生的偏倚，采用漏斗图进行评定。

共检索出相关文献544篇，阅读摘要排除532篇，全文阅读排除3篇，最终纳入9个试验^[16-24]，包括1 004例患者，其中实验组505例，对照组499例。所有研究均为RCT。纳入文献的基本情况及质量评价见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 纳入文献基本情况 Table 1 Basic information of included literature 研究文献 干预措施 疗程/周 结局指标 基线 实验组（例数） 对照组（例数） 马彩虹2015[16] A+B+E(44) B+E(45) 4 ①②③ 相似 杨德生2013[17] A+C+D+E(70) C+D+E(70) 4 ①②③⑧ 相似 刘 敏2014[18] A+B+E(41) B+E(41) 8 ①⑤⑥⑧ 相似 王文林2015[19] A+B+E(84) B+E(84) 4 ①②③ 相似 尹小宁2011[20] A+B+F(50) B+F(50) 4 ①⑤⑥ 相似 李军华2014[21] A+D+E+G(45) D+E+G(45) 4 ①②③⑧ 相似 王亚洲2013[22] A+D(46) D(46) 8 ④ 相似 钱 燎2015[23] A+D+K(60) D+K(60) 8 ①②③⑧ 相似 聂 颖2014[24] A+B(65) B(58) 4 ①⑦⑧ 相似 A-氟哌噻吨美利曲辛；B-埃索美拉唑；C-泮托拉唑；D-雷贝拉唑；E-莫沙必利；F-伊托必利；G-铝碳酸镁片；K-吗丁啉；①-反流性疾病问卷（RDQ，耐信量表）；②-汉密尔顿抑郁量表（HAMD）；③-汉密尔顿焦虑量表（HAMA）；④-胃食管反流症状问卷（GERDQ）；⑤-Zung抑郁自评量表（self-rating depress scale，SDS）；⑥-Zung焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）；⑦-医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depresssion scale，HADS）；⑧不良反应。

表 1 纳入文献基本情况 Table 1 Basic information of included literature

纳入的9篇研究均未提及分配隐藏，虽均是随机方法，但仅1项研究^[23]说明具体的随机分组方法，其余研究均不清楚。有2项研究^{[21, 24]}对患者采用双盲法，其余研究均未描述盲法。在不完整资料偏倚方面，有4项研究^{[17, 18, 22, 24]}存在失访或退出现象，仅1项研究^[24]进行了意向治疗分析。所有研究均不清楚有没有选择性报告偏移，也不清楚是否有其他潜在影响真实性的因素。基本评价结果见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 纳入文献质量评价表 Table 2 Quality evaluation table of included literature 纳入文献 随机方法 分配隐藏 选用盲法 失访或退出 选择性报告偏移 其他偏移 马彩虹2015 是 不清楚 不清楚 不清楚 不清楚 不清楚 杨德生2013 是 不清楚 不清楚 叙及 不清楚 不清楚 刘 敏2014 是 不清楚 不清楚 叙及 不清楚 不清楚 王文林2015 是 不清楚 不清楚 不清楚 不清楚 不清楚 尹小宁2011 是 不清楚 不清楚 不清楚 不清楚 不清楚 李军华2014 是 不清楚 是 不清楚 不清楚 不清楚 王亚洲2013 是 不清楚 不清楚 叙及 不清楚 不清楚 钱 燎2015 是 不清楚 不清楚 不清楚 不清楚 不清楚 聂 颖2014 是 不清楚 是 叙及 不清楚 不清楚

表 2 纳入文献质量评价表 Table 2 Quality evaluation table of included literature

症状缓解有效率：9个研究^[16-24]均报告了氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗RGERD患者情况，共1 004例患者，治疗期为4～8周，研究间存在统计学异质性（P＝0.02，I²＝58%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗RGERD患者的总有效率[OR＝5.41，95%CI＝（3.20，9.14），P＜0.000 01]显著高于不联合氟哌噻吨美利曲辛片实验组（图 1），提示氟哌噻吨美利曲辛片，能有效缓解RGERD患者总体症状。漏斗图分析提示结果存在发表偏移。

图 1 氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗RGERD患者总有效率的Meta分析 Fig. 1 Meta-analysis of total effeciency of Flupentixol and Melitracen Tablets in adjuvant treatment of RGERD

这9个研究中，有6个研究^{[16, 17, 19-21, 24]}的治疗期为4周，其余3个研究^{[18, 22, 23]}的治疗期为8周，针对治疗期的不同，对总体症状缓解的亚组分析，前者存在统计学异质性（P＝0.007，I²＝69%），采用随机效应模型，Meta分析示，实验组有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR＝6.18，95%CI＝（2.99，12.76），P＜0.000 01]（图 2），漏斗图分析提示结果存在发表偏移。在这6个研究者其中1项研究^[24]用药没有使用促进胃肠动力药物，在剔除此项研究后剩余5个研究不存在异质性，差异仍有统计学意义[OR＝4.24，95%CI＝（2.77，6.50），P＜0.000 01]。其余3个研究不存在统计学异质性（P＝0.46，I²＝0%），采用固定效应模型，Meta分析示，氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗8周总有效率优于对照组，差异有统计学意义[OR＝3.96，95%CI＝（2.18，7.21），P＜0.000 01]（图 3），漏斗图分析提示结果不存在明显发表偏移。总之，常规疗法联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗4周及8周，均能有效缓解RGERD总体症状。

图 2 氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗RGERD 4周总有效率的Meta分析 Fig. 2 Meta-analysis of total effeciency of Flupentixol and Melitracen Tablets in adjuvant treatment of RGERD for four weeks

图 3 氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗RGERD 8周总有效率的Meta分析 Fig. 3 Meta-analysis of total effeciency of Flupentixol and Melitracen Tablets in adjuvant treatment of RGERD for eight weeks

5个研究^{[16, 17, 19, 21, 23]}采用HAMD量表评价治疗前后抑郁的改善情况，各研究之间存在异质性差异（P＜0.000 01，I²＝95%)，因此本研究应用随机效应对效应量进行合并分析，分析结果显示，差异有统计学意义[SMD＝−2.04，95%CI＝（−2.98，−1.11），P＜0.000 1]（图 4）。这5个实验同样采用HAMA量表评价治疗前后焦虑的改善情况，最终分析示差异有统计学意义[SMD＝−1.82，95%CI＝（−2.63，−1.01)，P＜0.000 1]（图 5）。Meta分析提示氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗RGERD能显著改善患者焦虑及抑郁的情绪。漏斗图分析提示结果均存在发表偏移。这5个研究中，有3个研究^{[16, 19, 21]}的HAMD、HAMA量表版本及诊断评分标准相同（HAMD17项版本，HAMD评分＞12分为抑郁症状，HAMA评分＞10分为焦虑症状），对此3个研究进行亚组分析，采用HAMD量表各研究之间没有异质性（P＜0.84，I²＝0%)，治疗前后差异有统计学意义[SMD＝−1.22，95%CI＝（−1.45，−0.99），P＜0.000 01]；采用HAMA量表各研究之间存在异质性（P＜0.17，I²＝43%)，异质性可以忽略，治疗前后差异有统计学意义[SMD＝−1.23，95%CI＝（−1.47，−1.00），P＜0.000 01]。漏斗图分析结果提示均不存在明显发表偏移。

图 4 采用HAMD量表评价治疗RGERD前后抑郁改善情况Meta分析 Fig. 4 Meta-analysis of using HAMD scale to evaluate improvement of depression before and after treatment of RGERD

图 5 采用HAMA量表评价治疗RGERD前后焦虑的改善情况Meta分析 Fig. 5 Meta-analysis of using HAMD scale to evaluate improvement of anxious before and after treatment of RGERD

5个研究^{[17, 18, 21, 23, 24]}报道了不良反应事件发生，纳入研究间无统计学差异（P＝0.37，I²＝6%），采用固定效应模型，Meta分析结果提示黛力新治疗后不增加不良反应发生率[OR＝1.65，95%CI＝（0.76，3.59），P＝0.21]（图 6）。研究报告的不良反应包括轻度腹胀腹泻、恶心呕吐、头晕、失眠、便秘。但这些不良反应患者均可耐受，未影响治疗。漏斗图分析提示结果不存在明显发表偏移。

图 6 氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗RGERD发生不良反应的Meta分析 Fig. 6 Meta-analysis of adverse reaction in adjuvant treatment of RGERD of Flupentixol and Melitracen Tablets

近年来研究表明，所有GERD患者中难治性胃食管反流病占70%，然而简单的增加PPI治疗剂量对改善患者的症状并没有有效的临床试验数据^[25]，这与国内的研究结果一致。Rubenstein^[26]研究发现，大多数RGERD患者都合并有心理障碍，所以对此类患者进行心理方面的评估及治疗是有价值的。小剂量的氟哌噻吨和美利曲辛合剂，能有效增加突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺等多种神经递质的含量，调整中枢神经系统功能和改善食管下括约肌功能障碍，从而起到治疗RGERD的作用。

本研究共纳入9个氟哌噻吨美利曲辛片治疗难治性胃食管反流病的随机对照试验，所有纳入研究的实验组均为氟哌噻吨美利曲辛片联合常规药物治疗，对照组均为常规治疗。Meta分析结果显示，氟哌噻吨美利曲辛片联合常规药物治疗对改善难治性胃食管反流病的症状和焦虑抑郁状况疗效更为显著，亚组分析提示治疗4周和8周均显示联合用药对症状缓解的优越性。在对纳入研究的总有效率、治疗4周后有效率及焦虑抑郁状况改善的Meta分析时发现存在异质性，究其原因是多方面的，包括纳入研究量表版本、量表评价标准、药物用量及种类、随访时间不一致有关，还与各研究的被研究对象及统计分析方法存在差异有关，这些因素都可导致异质性的发生。进一步对实验用药安全性方面进行评价，发现两组安全性差异无统计学意义，且发生的不良反应均较轻且患者可耐受。

综上所述，从有效性和安全性两个方面综合来看，氟哌噻吨美利曲辛片联合常规治疗比常规治疗RGERD更优，虽纳入研究中均未报到严重的不良反应，且均能耐受，但同时仍需注意氟哌噻吨美利曲辛片所导致的不良反应。胃食管反流具有治疗周期长，易复发的特点，联合用药4周与8周后是否存在差异，停药后患者症状复发情况是否存在区别，有必要结合其他治疗指标如费用-效益、生活质量等进行长期随访研究。由于纳入文献均为国内文献，文献质量等级不高，文献样本数量较少，且很多文献未描述随机方法和盲法，因此本Meta分析结果有一定局限性，对纳入文献进行发表偏倚评价，结果显示存在发表偏倚，可能有些阴性的结果由于一些原因未能公开发表，导致系统评价会夸大氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗RGERD的效果。总之，对于氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗RGERD的确切疗效仍需大样本、多中心、高质量的随机对照试验证据进一步验证。