慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治疗的理想终点是乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性与阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清转换。满意的治疗终点是HBeAg阳性患者停药后获得持久的病毒性应答，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常，并伴有HBeAg血清转换；HBeAg阴性的患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常^[1]。恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）是强效、快速、高耐药基因屏障药物，是《慢性乙型肝炎防治指南》建议对初治患者优先推荐使用的药物^[1]。但是，这两种药品最大的缺点是HBeAg血清转换率不高，患者停药困难。

青年CHB患者，由于有结婚和生育要求，与高龄患者相比有更强烈的停药愿望。替比夫定（LdT）为抗乙型病毒性（HBV）左旋核苷类似物，在体外和动物实验中有较强的抑制HBV复制作用，HBeAg血清转换率相对较高^[2-3]。但是其为低耐药基因屏障药物，单独使用易发生耐药。阿德福韦酯（ADV）是一种单磷酸核苷酸类似物，与左旋类核苷类似物没有交叉耐药突变位点，因此，与LdT联合不仅可以降低其耐药的发生，还有助于进一步提高其抗病毒治疗的疗效^[4]。

但是由于联合用药的临床疗效和安全性尚缺乏长期的较高证据等级的循证医学根据，尤其对于高病毒载量（HBV DNA≥1×10⁷拷贝/mL的青年患者尚鲜有报道。本课题组采取前瞻性对照研究方法，对106例高病毒载量的青年HBeAg阳性CHB患者分别采用LdT联合ADV治疗和ETV单药治疗，对比观察了两组患者的病毒学、血清学及生化学应答情况，以期为高病毒载量的年轻CHB患者提供新的治疗策略。

2012年12月－2014年12月南京军区福州总医院肝胆内科门诊及住院收治的106例初治青年HBeAg阳性CHB患者，符合中华医学会肝病学分会、感染病学分会2010年版《慢性乙型肝炎防治指南临床诊断标准》^[5]。

入组标准：HBV DNA≥1×10⁷拷贝/mL，ALT大于正常值（ULN）上线2倍以上，年龄16～35岁，从未使用过核苷酸类似物及干扰素抗病毒药物治疗的HBeAg阳性CHB患者，均知情同意并签署知情同意书。按照治疗方法的不同分为两组，其中LdT＋ADV联合治疗组54例，男女各27例，平均年龄（26.79±4.57）岁；ETV对照组52例，男28例、女性24例，平均年龄（28.00±4.73）岁。两组患者一般资料相比无统计学差异，具有可比性。

排除标准：合并其他病毒性肝炎、同时感染人类免疫缺陷病毒、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝炎等因素引起的肝功异常，排除肝硬化失代偿期，合并肾脏疾病或尿蛋白阳性、血尿或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）异常及孕妇、哺乳期妇女。

替比夫定，北京诺华制药有限公司生产，产品批号X0712、X0724、X0737，规格600 mg/片；阿德福韦酯，福建广生堂药业有限公司生产，产品批号1108201、1206304、1306112，规格10 mg/片；恩替卡韦，江西青峰药业有限公司生产，产品批号20111012、20120924、20131022，规格0.5 mg/片。

采用前瞻性、单中心、非随机、开放设计。LdT＋ADV联合治疗组口服替比夫定600 mg/d，阿德福韦酯10 mg/d，1次/d；ETV组口服恩替卡韦0.5 mg/d，1次/d。两组总疗程均48周。

两组患者在治疗前，治疗后第12、24、36、48周时静脉采血，荧光定量PCR检测HBV DNA（广州中山大学达安基因荧光定量PCR试剂）；HBV血清标志物检测采用Liaisonxl全自动化学发光免疫分析系统，肝功能检测采用Roche、RobasE801。

根据2010年版《慢性乙型肝炎防治指南抗病毒治疗推荐意见》^[5]。主要观察指标为血清HBV DNA转阴率、HBeAg血清转换率。次要观察指标为ALT复常率和药物的安全性。分别于治疗前及治疗后第12、24、36、48周统计对比分析上述指标的变化。

所有患者每12周检测一次肝功能、肾功能、肌酸激酶（CK）、尿液分析，记录异常反应，并观察是否有皮疹、恶心呕吐等不良反应。

采用SPSS 19.0软件对检测数据进行分析，计量资料以x ± s表示，组间均数比较采用t检验，计数资料采用用χ²检验，P＜0.05差异有统计学意义。

两组患者性别、年龄、HBV DNA及ALT水平基线特征一致，无统计学差异，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者基线资料比较 Table 1 Baseline characteristics of two groups 组别 男/女 年龄/岁 ALT/(U·L−1) HBV DNA/(1×107·mL−1) LdT+ADV 27/27 26.79±4.57 216.43±171.02 6.56±0.95 ETV 28/24 28.00±4.73 209.31±162.83 6.65±0.81

表 1 两组患者基线资料比较 Table 1 Baseline characteristics of two groups

两组患者抗病毒治疗后HBV DNA均迅速下降，联合治疗组与强效快速的抗乙肝病毒药物ETV相比，HBV DNA转阴率（检测不出率）在12、24、36、48周相比均无明显差异（P＞0.05，见表 2）。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者HBV DNA转阴率比较 Table 2 HBV-DNA negative-conversion rate of two groups 组别 n/例 HBV DNA转阴率/% 12周 24周 36周 48周 LdT+ADV 54 57.4 77.8 87.0 92.6 ETV 52 50.0 73.1 86.5 90.4 与ETV组比较：P＜0.05 P<0.05 vs ETV group

表 2 两组患者HBV DNA转阴率比较 Table 2 HBV-DNA negative-conversion rate of two groups

联合治疗组HBeAg血清转换较高，治疗24周时两组比较（33.3% vs 13.5%，χ²=5.804、P=0.016)差异具有统计学意义，36周和48周差异更加显著（42.6% vs 15.4%，χ²=9.477、P=0.002；48.1% vs 19.2%，χ²=9.877、P=0.002），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 HBeAg血清转换率比较 Table 3 HBeAg seroconversion rate of two groups 组别 n/例 HBeAg血清转换率/% 12周 24周 36周 48周 LdT+ADV 54 14.8 33.3 42.6** 48.1** ETV 52 5.8 13.5 15.4 19.2 与ETV组比较：P＜0.05,**P＜0.01 P<0.05,**P<0.01 vs ETV group

表 3 HBeAg血清转换率比较 Table 3 HBeAg seroconversion rate of two groups

治疗12周后两者患者的ALT水平均有下降，约50%的患者肝功能恢复正常；随着治疗时间的延长，两者患者ALT复常率进一步提高，至48周时两组患者ALT复常率均达90%以上。12、24、36、48周4个时间点两组相比差异无统计学意义，两组患者的生化学应答与病毒学应答一致，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 两组结果ALT复常率比较 Table 4 Alanine amino transferase (ALT) normalization rate of two groups 组别 n/例 ALT复常率/% 12周 24周 36周 48周 LdT+ADV 54 50.0 72.2 83.3 94.4 ETV 52 46.2 76.9 80.8 94.2

表 4 两组结果ALT复常率比较 Table 4 Alanine amino transferase (ALT) normalization rate of two groups

在48周治疗过程中，联合治疗组有1例患者于36周时出现一过性轻度CK升高，继续用药观察后未特殊处理自行恢复正常。其余患者均未发现与药物相关的不良反应。

我国新的《慢性乙型肝炎防治指南》明确提出：慢性乙型肝炎治疗的目标是最大限度地抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿，肝癌（HCC）及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB临床治愈，即停药后HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝组织学改善^[1]。而HBsAg消失的前提是HBV DNA转阴和HBeAg血清转换。因此，目前在仅有的几种有效的抗HBV病毒药物的情况下，如何通过改变治疗策略，提高HBeAg阳性的患者HBeAg血清转换率，一直是近年来慢性乙型肝炎临床治疗研究的热点^[6]。

替比夫定为左旋核苷类似物，自从2006年上市后发现其对HBV有较强的抑制作用以及较高的HBeAg血清转换率^[2-3]，且能有效提高机体细胞免疫功能^[7]，但总体耐药率仍偏高，国外文献报道2年耐药率达25%^[8]。国内学者Zhang等^[9]在单用LdT治疗HBeAg阳性CHB患者中发现在治疗96周后的耐药率为21.6%。ADV是一种单磷酸核苷酸类似物，对HBV野生株和YMDD变异株均具有抑制作用，但属于低效的抗病毒药物，对高病毒载量的CHB患者抗病毒效果不理想，目前已很少单独使用，常用于拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦等应答不佳或耐药后的“挽救”治疗。以上两种药物耐药位点不一样，无交叉耐药，联合应用具有协同抗病毒作用，能够提高抗病毒疗效，降低耐药发生率^[10]，但是，对于更渴望达到停药目标的高病毒载量的青年患者，尚鲜有报道。

本研究结果显示：替比夫定联合阿德福韦酯治疗青年高病毒载量的初治HBeAg阳性CHB患者不仅可以获得较高的病毒学应答率和肝功能复常率，与恩替卡韦相比还能获得更高的HBeAg血清转换率，更易达到满意的治疗终点，而且安全性也较好。因此，该联合用药方案是高病毒载量的年轻CHB患者应该优先选择的治疗策略之一。但是，由于本研究为单中心、非随机对照研究，在研究设计上有一定不足，再加上病例数偏少，循证医学证据不够高，有待通过更加严谨的临床科研设计，扩大样本量进一步研究。