非小细胞肺癌(NSCLC)^[1]为临床常见的恶性肿瘤之一，具有高发病、高死亡之特性。由于NSCLC的早期诊断具有一定困难，大部分患者确诊时己发展为晚期，因此失去了手术根治的机会。目前，临床对于该病的治疗，主要采用化疗为主，然多数化疗药物对NSCLC的耐受性较差，且不良反应较多，疗效不甚理想。近年来，生物制剂^[2]在NSCLC化疗中逐渐被推广应用。基于此，笔者选取福建省肿瘤医院肿瘤科2010—2013年收治的75例晚期非小细胞肺癌患者，采用长春瑞滨联合顺铂及长春瑞滨联合顺铂再加重组人血管内皮抑素(YH-16)两种不同方案进行治疗，收集整理并回顾分析其临床资料，为临床推广提供依据。

纳入标准^[3]：(1)所有入选患者均经过组织病理学检查证实为晚期非小细胞肺癌患者；(2)Karnofsky(KPS)评分≥60分；(3)影像学检查至少有一个可测量的客观病灶；(4)预计生存时间>3个月，不能进行手术治疗或拒绝手术治疗的患者；(5)治疗实施前获得患者的知情同意。

排除标准^[4]：(1)近期出现感染性病灶的患者；(2)心肌梗死病史的患者；(3)KPS评分＜60分的患者；(4)具有严重的肝肾功能障碍、具有化疗禁忌症的患者；(5)无可测量病灶；(6)预计生存时间＜3个月的患者。

选取福建省肿瘤医院肿瘤科2010—2013年收治的75例晚期非小细胞肺癌患者，采用随机数字表法分为研究组37例和对照组38例。研究组37例患者中，男24例、女性13例，年龄48～74岁，平均年龄(65.1±8.1)岁，依据美国2002年癌症研究联合会(AJCC)的分期标准：ⅢB期24例、Ⅳ期患者13例，病理类型：腺癌24例、鳞癌11例、腺鳞癌2例；KPS评分(65.2±5.1)分。对照组38例患者中，男24例、女性14例，年龄45～77岁，平均年龄(64.1±9.2)岁，AJCC分期：ⅢB期24例、Ⅳ期14例，病理类型：腺癌24例、鳞癌11例、腺鳞癌1例；KPS评分(66.8±5.5)分。两组患者的年龄、性别、病理类型、KPS评分等资料比较差异不具有统计学意义(P＞0.05)。

对照组患者给予注射用酒石酸长春瑞滨(山西普德药业有限公司生产，批号20091467)和顺铂注射液(云南生物谷药业股份有限公司生产，批号20093888)进行治疗，取注射用酒石酸长春瑞滨按照给药剂量为25 mg/m²溶解于100 mL的NaCl中，静脉滴注0.5 h，分别在给药第1天和第8天各给药1次；在第1～4天，取顺铂注射液按照给药剂量为20 mg/m²溶于500 mL的NaCl中，静脉滴注2 h。研究组在对照组的基础上给予重组人血管内皮抑素(YH-16)(山东先声麦得津生物制药有限公司生产，批号20090088)进行治疗，取YH-16按照给药剂量为7.5 mg/m²溶于500 mL NaCl，静脉滴注4 h，治疗时间为第1～14天。上述患者均21天为1个疗程，共进行2个疗程，相邻疗程之间需间隔1周。

每个化疗周期开始前检查患者肝肾功能(检测仪器为iChem-340全自动生化分析仪，由深圳市库贝尔生物科技有限公司提供)和心电图(心电图检测仪由上海伟豪医疗科技有限公司提供)，同时每周至少检查血常规(血常规分析仪由东莞市健威医疗器械有限公司提供)1次。

比较两组患者治疗2个疗程后的近期临床疗效情况、生活质量评分、美国东部肿瘤协作组织(ECOG)评分的变化情况；两组患者化疗过程中发生的不良反应情况，两组患者的1年生存率比较。

近期疗效：参照WHO RECIST实体瘤疗效评价标准分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。CR：可见病灶完全消失，维持1个月以上；PR：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达到50%以上；SD：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小<50%，增大<25%；PD：患者出现一个或多个病灶的肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积>25%。

缓解率=(CR+PR)/本组样本量

受益率=(CR+PR+SD)/本组样本量

毒副反应参照WHO毒副反应5级分级标准：0度为无毒副作用；Ⅰ度为轻度反应；Ⅱ度为中度毒副反应；Ⅲ度为毒副反应重度；Ⅳ度为有严重的并发症。

生活质量测量，采用生活质量调查表(QOL)对患者进行测量，测量人员均经过培训，统一调查标准。QQL主要包括12项评测指标，食欲、睡眠、疼痛、日常生活状况、面部表情、不良反应、疲劳、精神状态、对癌症的认识、对家庭的态度、家庭及同事的理解与配合，各个项目根据实际情况积分1～5分，满分60分，得分<20分为极差、20～30分为差、30～40分为一般、40～50分为较好、50～60分为良好。

体能状况评分标准采用ECOG评分标准进行评分，得分越高表示体力状况越差。

所有统计分析在SPSS17.0统计软件中进行。计量资料以x±s表示，计数资料采用百分率表示，两组间近期疗效缓解率、受益率、毒副反应率比较采用卡方检验，两组患者的QOL、ECOG评分组间比较采用两组独立样本的t检验、治疗前后组内比较采用配对t检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用log-rank法。

研究组有一例ⅢB期患者达到CR效果，对照组无患者达到CR效果。研究组患者的缓解率达到54.05%，显著高于对照组的31.58%(P＜0.05)，研究组的受益率为78.38%，高于对照组的68.42%，但差异不具有统计学意义。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者的近期疗效比较 Table 1 Comparison on recent curative effect between two groups 组别 n CR PR SD PD 缓解率/% 受益率/% 例 % 例 % 例 % 例 % 对照 38 0 0 12 31.58 14 36.84 12 31.58 31.58 68.42 研究 37 1 2.70 19 51.35 9 24.32 8 21.62 54.05* 78.38 与对照组比较：*P＜0.05 *P<0.05 vs control group

表 1 两组患者的近期疗效比较 Table 1 Comparison on recent curative effect between two groups

研究组和对照组治疗前的QOL、ECOG评分差异不具有统计学意义，治疗后研究组的QOL、ECOG评分较治疗前均显著改善(P＜0.05)，同时显著的优于治疗后的对照组(P＜0.05)，对照组患者治疗后的QOL、ECOG评分较治疗前无明显的改善。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者治疗前后的QOL、ECOG评分变化情况(x±s) Table 2 Changes of QOL and ECOG scores in two groups before and after treatment (x±s) 组别 n QOL评分/分 ECOG评分/分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照 38 44.5±4.6 45.7±3.1 1.47±0.34 1.39±0.30 研究 37 43.8±4.1 49.6±2.8*# 1.51±0.32 1.16±0.28*# 与同组治疗前比较：#P＜0.05；与对照组治疗后比较：*P＜0.05 #P<0.05 vs same group before treatment; P<0.05 vs control group after treatment

表 2 两组患者治疗前后的QOL、ECOG评分变化情况(x±s) Table 2 Changes of QOL and ECOG scores in two groups before and after treatment (x±s)

研究组患者的白细胞减少率(51.35%)、血小板减少率(10.81%)均显著的低于对照组(白细胞减少率73.68%、血小板减少率31.58%)，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。两组患者的胃肠道反应、肝功能损害毒副反应发生率比较差异不具有统计学意义，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组患者化疗中的毒副反应情况 Table 3 Adverse drug reactions in two groups of patients with chemotherapy 组别 n 白细胞减少 血小板减少 0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 发生率/% 0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 发生率/% 对照 38 10 20 6 2 0 73.68 26 8 3 1 0 31.58 研究 37 18 14 5 0 0 51.35 33 2 1 1 0 10.81 组别 n 胃肠道反应 肝功能损害 0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 发生率/% 0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 发生率/% 对照 38 28 7 3 0 0 26.32 7 19 8 4 0 81.58 研究 37 31 4 2 0 0 16.22 10 18 6 3 0 72.97 与对照组比较：*P＜0.05 *P < 0.05 vs control group

表 3 两组患者化疗中的毒副反应情况 Table 3 Adverse drug reactions in two groups of patients with chemotherapy

研究组患者经过1年随访，失访1例患者，存活20例患者，存活率为54.05%；对照组患者经过1年随访，1例患者失访，存活14例患者，存活率为36.84%，研究组高于对照组，差异不具有统计学意义(χ²=2.241，P=0.034＞0.05)；研究组的1年中位生存时间为305 d、对照组为270 d，研究组的1年中位生存时间显著长于对照组患者，且差异具有统计学意义(Logrank χ²=3.916，P=0.038＜0.05)。生存函数图见图 1。

图 1 两组患者的生存函数图 Fig. 1 Survival function diagram of two groups of patients

肺癌是严重危害人类健康的疾病之一，发病率及死亡率均较高，近年来，呈逐年上升趋势^[5]。NSCLC是肺癌常见的病理类型，由于该病的早期诊断有一定困难，大部分患者确诊时己发展为晚期，因此失去了手术治疗的机会^[6]。目前，临床对于该病的治疗，主要采用化疗，尽管化学治疗取得了一定的进步，但多数化疗药物对NSCLC的耐受性较差，且不良反应较多，NSCLC患者的长期生存率未得到明显改善。顺铂被认为是用于NSCLC的最重要药物之一^[7]，然单独用药疗效较低。研究表明^[8]，以铂类为基础的化疗药物，两药联合的有效率及生存率均优于单药，但三药联合并不优于两药联用，且不良反应增加。目前，顺铂最常见的合用药物是长春瑞滨^[9]，是人工合成的长春碱类抗癌衍生物，能够抑制微管蛋白聚合形成微管，使细胞分裂停滞在有丝分裂中期，最终导致癌细胞凋亡。研究显示，长春瑞滨与顺铂联合对于晚期NSCLC临床疗效较好，然而由于其免疫功能抑制、胃肠系统毒副作用及骨髓抑制等毒副作用的存在^[10]，因此使得患者对化疗的耐受程度明显降低，此种现象引起了医学界的广泛关注。因此，在对NSCLC化疗过程中，寻找一种有效、安全、低毒同时能提高患者机体免疫功能的综合治疗方案显得尤为重要。

近年来，生物制剂对NSCLC化疗作用逐渐凸显，其中，YH-16^[11]逐渐受到人们的推崇。YH-16为内源性的血管抑制剂，可以通过对肿瘤血管内皮细胞的细胞毒作用，有效的抑制肿瘤微血管内皮细胞的增殖、迁移乃至生长，可加快肿瘤内皮细胞的凋亡，使肿瘤细胞的增殖通路被阻断，进一步阻断肿瘤新生血管的生长，抑制其远处转移；另外，YH-16还能调节血管内皮生长因子的水平及蛋白水解酶的活性^[12]，从多靶点发挥抑制肿瘤新生血管生成的作用，间接引起肿瘤细胞的休眠或退缩。研究发现^[13]，YH-16与化疗药物的联合应用能够较好地改善患者的预后，临床价值较高。研究表明^[14]，YH-16与化疗药物联合可以提高NSCLC患者的临床效果，延长其生存期。有专家通过采用YH-16与NP联合的方案对晚期NSCLC进行治疗^[15]，结果显示，联合用药患者较单用NP方案患者生存期延长，临床受益率得以提高。本组研究结果显示，研究组仅有1例ⅢB期患者达到CR效果，对照组则无；研究组患者的近期疗效与对照组相比差异不具有统计学意义。结果提示，是否采用联合用药对近期疗效影响不大。有学者^[16]通过YH-16联合NP方案治疗对晚期NSCLC的疗效研究显示，患者化疗2个周期后的有效率为38.46%，临床受益率为80.77%，中位疾病进展时间为6.2个月。文献报道显示^[17]，患者的年龄、性别、ECOG评分、QOL评分等对有效率影响较大，并且既往治疗情况和ECOG评分对临床受益率也有影响。本组研究结果显示，治疗后，研究组患者QOL、ECOG评分与治疗前相比改善较为明显(P＜0.05)，且优于对照组(P＜0.05)；研究组患者1年的中位生存时间与对照组相比明显延长，且差异具有统计学意义(P＜0.05)，与文献报道基本一致。本组研究结果显示，研究组患者白细胞减少率、血小板减少率均与对照组相比均明显降低，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，但两组患者的胃肠道反应、肝功能损害毒副反应发生率比较差异不具有统计学意义，与文献报道基本一致^[18]。

综上述，YH-16与长春瑞滨、顺铂联合用于晚期NSCLC的治疗，临床效果较好，可以使患者的症状得以缓解，生存时间得到延长，且安全性较高，具有临床应用推广价值。然而，由于本次研究样本量有限，有望在后期做进一步深入研究。