异常子宫出血(abnormal uterine bleeding，AUB)是指与正常月经周期的频率、规律性、经期长度、经期出血量任何1项不符的、源自子宫腔的异常出血^[1]。国际妇产科联盟(FIGO)将育龄期非妊娠妇女AUB病因分为两大类9个类型，按英语首字母缩写为“PALM-COEIN”，“PALM”指存在结构性改变、可采用影像学技术和(或)组织病理学方法明确诊断，而“COEIN”为无子宫结构性改变者^{[2, 3]}。在过去，无子宫器质性病变的AUB，又称为功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding，DUB，简称功血，2014年FIGO指南中已废弃该术语)，常分为无排卵型DUB和排卵型DUB两大类^{[2, 3, 4]}。前者占70%～80%，多见于青春期和绝经前期，少数发生于生育期；后者占20%～30%，多见于育龄妇女^[5]。目前，无排卵型DUB基本属于FIGO分型中的排卵障碍型AUB(AUB-O)，排卵型功血则涉及AUB-O和子宫内膜局部异常型AUB(AUB-E)^[3]。AUB-O包括稀发排卵、无排卵及黄体功能不足，常表现为不规律的月经，经量、经期长度、周期频率、规律性均可异常，有时会引起大出血和重度贫血；AUB-E多发生在有规律且有排卵的周期，多数仅表现为月经过多、经间期出血(IMB)或经期延长。

AUB的治疗原则是出血期止血并纠正贫血，血止后调整周期，预防复发，有生育要求者可促排卵治疗。常用止血药物有性激素、抗纤溶药物、非甾体类抗炎药(NSAIDs)等；常用调整周期的药物包括孕激素治疗、短效口服避孕药等；常用促排卵药物克罗米芬或溴隐亭等^[5]。研究显示，对AUB-E而言，左炔诺孕酮宫内缓释系统(INS-IUD)减少月经量的有效率71%～95%，复方口服避孕药(COC)的有效率35%～69%，高效合成孕激素为87%，凝血酸26%～54%，NSAIDs为10%～52%^[6]；AUB-O的治疗以性激素为主，COC比单纯雌激素或单纯孕激素的止血率、止血所需时间更短^{[6, 7, 8, 9]}。

本病属于中医月经病范畴，其临床表现与“崩漏”、“月经先期”、“月经后期”、“月经先后无定期”、“月经过多”、“月经过少”等病证类似。中医药治疗本病有独特的优势^{[10, 11]}。为使中药治疗本病的临床研究更加规范，本文在参考国内外最新诊疗和评价指南、技术指导原则、专业权威著作、最新学术进展的基础上，结合本机构与相关科室多年的临床试验设计与实践经验，总结了中药治疗异常子宫出血临床试验的研究路径、设计与评价的考虑要点，以期不断提高该类中药的临床评价水平。

目前，中药的临床评价以病证结合模式为主，治疗育龄期非妊娠患者异常子宫出血(月经失调)的中药多选择慢性AUB，以无子宫器质性改变的AUB-E和/或AUB-O为目标适应症。临床研究目标以恢复正常月经(月经周期、规律性、经期长度、经量)为主，同时也可以评价防止AUB复发或诱发排卵(促进卵泡发育或诱导排卵)的作用。

随机对照试验(RCT)仍是国际公认的临床疗效评价的金标准。慢性AUB一般无需紧急处理，多采用安慰剂平行对照设计。如有已批准上市、安全有效的中药制剂，也可采用阳性药对照或阳性药、安慰剂对照的三臂试验设计。针对有可预期月经周期的临床试验，也可以采用交叉试验设计^{[12, 13]}。

AUB-E或AUB-O的诊断均为排除性诊断。按照《异常子宫出血诊断与治疗指南》^[3]，应首先根据病史确定异常子宫出血模式(如月经频发、月经过多、经期延长、不规律月经，经间期出血，月经稀发，月经过少，闭经)，结合相关辅助检查以排除妊娠、子宫器质性病变(FIGO分型中的P、A、L、M、C以及部分E、N)、全身凝血相关疾病以及医源性AUB(性激素药物、宫内节育器等引起的)，确定病因。常用的辅助检查有妊娠试验(血清/尿β-HCG)、全血细胞计数、凝血酶原时间、阴道涂片(排除衣原体感染)、盆腔B超、子宫内膜活检(＞45岁者，排除子宫内膜恶变)、宫腔镜检查等。

常用判断无排卵的手段是基础体温测定(BBT)、黄体中期(估计下次月经前5～9 d)血孕酮水平(P)测定。同时，早卵泡期测定血黄体生成素(LH)、卵泡生成素(FSH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E₂)、睾酮(T)、促甲状腺激素(TSH)水平，有助于了解无排卵的病因，排除多囊卵巢综合征(PCOS)。临床试验时可根据药物的特点及其前期研究基础，选择纳入AUB-E或AUB-O的患者。

中医证候的分型和诊断可参照《中医妇科病证诊断疗效标准》、《中医妇科学》、《中药新药临床研究指导原则》、《中医妇科常见病诊疗指南》等^{[14, 15, 16, 17, 18, 19]}，选用针对具体病证的中医证候分型。

试验流程应结合所选适应症的异常出血模式，根据试验目的，合理设置。

以单纯表现为月经过多、经间期出血或经期延长者的AUB-E为目标适应症的临床试验，可以设置导入期，一般为1个月经周期～90 d ^{[6, 12, 13]}，洗脱既往用药和稳定基线。由于有规律的周期，其观察时点及疗程的设置多与月经周期有关，一般设置3～6个月经周期的疗程。为观察药物的作用是否持续，通常设置1～3个月经周期的有效性随访。

针对以月经周期频率或规律的改变为主的AUB-O(月经稀发、月经频发、不规律月经)的临床试验，常需设置筛选期，监测BBT，经前5～9 d测定孕酮，以确定是否排卵。同时，以孕激素撤药性出血的方式诱导人工月经^[7]。设3～6个月的观察周期和另外3～6个月的随访期。

对月经的评价是本病有效性评价的主要内容。正常月经包含4个要素：周期频率、规律性、经期长度和经量，临床试验往往针对具体的一两个要素进行重点评价。对月经频率(21～35 d)、规律性(月经提前或错后不超过7 d)、经期长度、月经量的评价均采用“月经复常率/治疗应答率”，即治疗/随访期间出现正常月经患者的比例。

常用的出血量评估方法有碱性正铁血红素比色法(alkaline hematin technique)和月经失血图法(PBAC)^{[20, 21]}。前者应用碱化血红蛋白光电比色法，即用氢氧化钠溶解、洗脱月经用具上的陈旧经血，并使之转变为碱性正铁血红素，以584 nm波长在分光光度计上测定吸光度值，并且与按照同样方法测得的同期自身静脉血吸光度值比较，计算出月经血量。此法所得月经量的回收率可达92%～96%，是国内外公认的测量月经血量的“金标准”^{[4, 13]}。后者根据每张卫生巾的血染程度、遗失血块的大小，分别赋分，记录每张卫生巾的评分、数量及天数，填于“卫生巾记数及评分表(月经卡)”并计算总分，评分≥100分者，月经量≥80 mL。此法与金标准有高度相关性，使用简便，在不同文化层次患者中可接受性较好^[22]。此外，用以评价月经过多的还有卫生巾称重法、血红蛋白检查法等^{[4, 23]}。

中医证候疗效、生活质量的改善情况，以及诱发排卵率、AUB复发率等，也是本病的重要评价指标。目前，有关本病的中医证候特征、规律及其规范化的研究较多^{[24, 25, 26, 27]}，但尚未见公认的、信效度较高的证候量表。生活质量的评价主要采用出血相关性生活质量量表(bleeding related of QOL)^{[28, 29]}。诱发排卵可通过监测基础体温(BBT)、排卵试纸测LH、孕酮检测、B超下监测成熟卵泡等方法^{[30, 31, 32, 33]}。

子宫异常出血情况同时也是安全性评价的重要内容之一。试验过程中如发生与给药前AUB出血情况不同的改变(如针对月经过多的试验中出现经间期出血)，应当检查子宫内膜，以明确增生或癌性改变。重视药物可能的类性激素样作用，当前期研究提示其可能具有雌激素作用时，应增加子宫B超、乳腺B超、性激素等检测。

尽管有地区或人种等差异，全球范围内青春期少女平均初潮年龄12～13岁，初潮后3年约有60%～80%的少女月经周期21～34 d^[7]。一般将月经周期在21～45 d(第一年平均32.2 d)、经期长度在7 d以下均视为正常^[34]。青春期AUB主要原因为下丘脑-垂体-卵巢轴发育未成熟，多为AUB-O型，以月经过多、经期延长、不规律月经为常见出血模式。目前，美国妇产科学会(ACOG)推荐的治疗药物为COC，治疗目标是出血期止血，止血后控制月经周期或诱导排卵，防止复发^{[35, 36]}。青春期患者最终能否建立正常的月经周期，与病程长短有关。有研究显示，发病4年内建立正常周期者占63.2%，病程长于4年者较难自然痊愈，可能合并多囊卵巢综合征^{[36, 37]}。近年来，用中医药治疗青春期AUB的研究日渐增多，其结果多提示中药在调整月经周期方面的优势，为中药新药的研究提供了参考^{[38, 39, 40, 41]}。

中药治疗异常子宫出血的临床研究难点在于临床定位。临床研究的合理定位需结合药物的组方特点、治疗预期、所选适应症的临床价值、临床研究设计方法学的科学性、可操作性以及是否遵循伦理原则等方面综合考虑^[42]。中药的治疗优势主要在于调整月经周期和月经量等方面，某些具有补肾作用的中药也可能具有一定的促排卵作用，因此将临床研究方向分为两个，既可针对AUB-E和/或AUB-O(稀发排卵、黄体功能不全)的所致异常出血模式，以恢复正常月经为目的；也可以选择AUB-O(无排卵)，并同时观察其可能的促排卵作用。本文着重介绍了这两个不同研究方向下各自的临床试验设计要点，包括总体设计的原则、诊断流程和受试者的筛选、试验流程的设置、有效性和安全性评价等内容。

目前，由于方法学水平限制等原因，在育龄期女性中开展以AUB-O(无排卵)为目标适应症的中药新药临床研究难度较大。但对于青春期患者、或药品上市后临床研究、临床实践中的科学探索等，文中分析的临床研究设计要点，也可能有一定的借鉴价值。希望国内同行们针对目前存在的这些研究难点多做探索，为治疗异常子宫出血新药的研发与评价奠定基础。