药物评价研究  2015, Vol. 38 Issue (4): 439-447
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甘草及其有效成分抗脂肪肝和抗肥胖的研究进展
张明发, 沈雅琴    
上海美优制药有限公司, 上海 201422
摘要:甘草具有抗脂肪肝和抗肥胖的药理作用,甘草黄酮类化合物和甘草酸类化合物是其有效成分。甘草及其有效成分通过它们的抗氧化作用、活化过氧化物酶体增殖子激活型受体,抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B或Ι型11β-羟基甾体脱氢酶或1型大麻素受体,上调与脂肪酸β-氧化有关的基因表达,下调与脂肪生成有关的基因表达,解除胰岛素抵抗和改善脂代谢、糖代谢紊乱,产生抗脂肪肝和减肥作用。临床上已将甘草酸类化合物试用于脂肪肝的治疗,且取得了较好疗效。综述了甘草及其有效成分抗脂肪肝和抗肥胖作用的研究进展,为抗代谢综合征新药的研发提供依据。
关键词甘草     甘草黄酮类化合物     甘草酸类化合物     抗肥胖     脂肪肝     代谢综合征    
Research advances on anti-obesity and anti-fatty liver effects of licorice and its active components
ZHANG Ming-fa, SHEN Ya-qin    
Shanghai Meiyou Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 201422, China
Abstract: Licorice has the effects of anti-obesity and anti-fatty liver. Licorice flavonoids and glycyrrhizic acid derivatives are its active components. Licorice and its active components improve carbohydrate and lipid metabolic disorders, and insulin resistance to produce the effects of anti-obesity and anti-fatty liver by anti-oxidation, activation of PPAR, inhibition of PTP1B or 11β-HSD1 or CB1R to up-regulate the expression of fatty acid β-oxidation-related genes, and to down-regulate the expression of adiogenesis-related genes. In clinic glycyrrhizic acid derivatives have been used to treat for fatty liver, and their clinical efficacy have been proved. This paper reviews the research progress in anti-obesity and anti-fatty liver effects of licorice and its active components to provide the basis for research and development on new drug against metabolism syndrome.
Key words: licorice     licorice flavonoids     glycyrrhizic acid derivatives     anti-obesity     fatty liver     metabolism syndrome    

代谢综合征又称胰岛素抵抗综合征,系脂、糖代谢紊乱所致。代谢综合征早期可仅表现为肥胖、血脂异常、前糖尿病血症,以后逐渐发展成脂肪肝、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病以及其他并发症,甚至肿瘤。甘草及其有效成分具有改善脂、糖代谢,抗氧化,抗炎,抗肿瘤,抗血小板聚集,抗动脉粥样硬化作用[1, 2, 3, 4],对心、脑、肝、肾等重要器官有良好的保护作用[5, 6, 7, 8, 9]。综述甘草及其有效成分甘草黄酮类化合物(光甘草定、甘草素、异甘草素、甘草查耳酮A/E、光甘草酚等)和甘草酸类化合物(甘草酸单铵、甘草酸二铵、异甘草酸镁、甘珀酸)的抗脂肪肝、减肥和有关作用机制的研究进展,以佐证甘草及其有效成分具有抗代谢综合征的作用。 1 抗肥胖

研究显示甘草粗提物、黄酮类化合物、甘草酸类化合物均有抗肥胖作用。 1.1 甘草粗提物

Armanini等[10]给15例体质量正常的年轻人每天服用甘草药材3.5 g,2个月后尽管体质量指数并无明显改变,但脂肪体质量比显著下降,7例男性由12.0%±2.1%,8例女性由24.9%±5.1%分别降为10.8%±2.9%和22.1%±5.4%;细胞外水分(占总水分的百分比),男女受试者分别由41.8%±2.0%和48.2%±1.4%升高到47.0%±2.3%和49.4%±2.1%。由于血浆肾素活性和醛固酮水平也下降,认为甘草是通过其甘草酸类成分抑制脂肪细胞的Ⅰ型11β-羟基甾体脱氢酶(11β-HSD1)减少体脂量的。

Mae等[11]给C57BL肥胖小鼠喂饲甘草乙醇提取物100~300 mg/kg,4周后能显著减少高脂饲料引起的腹内脂肪组织质量升高。 1.2 甘草黄酮类化合物

日本学者将甘草乙醇提取物中的疏水性黄酮部位提取出来,并命名为甘草黄酮油(licorice flavonoid oil),作为新功能食品进行开发。给饮食性肥胖小鼠或大鼠喂饲含0.5%、1%或2%甘草黄酮油的高脂饲料8周,与只喂高脂饲料对照组比,甘草黄酮油组肥胖动物腹部白色脂肪组织质量和体质量增长明显减少[12, 13, 14]

Ahn等[15]给小鼠喂含0.1%和0.25%甘草超临界CO2提取物(富含光甘草定)的高脂饲料,8周后显示都能降低高脂饲料增长小鼠体质量、脂肪细胞体积和白色脂肪组织质量,产生抗肥胖作用。Birai等[16]证实甘草查耳酮类化合物是甘草抗饮食性肥胖的活性成分。 1.3 甘草酸类化合物

给高脂饲料性肥胖大鼠ig甘草酸100 mg/kg共4周,能显著降低血糖,提高胰岛素敏感性和血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和游离脂肪酸水平,并显著减少肾、心、股四头肌、腹肌及内脏和皮下脂肪组织中的脂质沉积以及脂肪细胞体积,使肥胖大鼠的肥胖指数和体质量显著下降[17, 18, 19]。甘草酸的苷元18β-甘草次酸也能显著降低高脂饲料性大鼠的血浆脂质水平、体质量和脂肪质量[20]2 抗脂肪肝

肥胖通常伴生脂肪肝,并可导致肝硬化。很早就发现甘草有显著的保肝作用,但未见甘草粗提物抗高脂饮食性动物脂肪肝的实验报道,但有许多甘草黄酮类化合物和甘草酸类化合物抗脂肪肝的研究报道。 2.1 甘草黄酮类化合物

给小鼠喂含0.1%和0.25%甘草总黄酮(系富含光甘草定的甘草超临界CO2提取物)的高脂饲料,在产生抗肥胖作用同时显著抑制高脂饲料引起的肝脂肪变性[15]。给喂高脂高糖饲料加链脲霉素引起2型糖尿病的大鼠ig甘草总黄酮100、300 mg/kg共5周,在降血糖调血脂同时可降低模型动物的肝质量指数[21]。王根生等[22, 23]报道甘草总黄酮对四氯化碳和乙醇致小鼠的肝损伤也有保护作用。

离体肝脏和肝细胞实验发现甘草苷(liquiritin)能保护四氯化碳和对乙酰氨基酚造成的肝细胞损伤[24, 25]。甘草素(liquiritigenin)是甘草苷的苷元,也有保肝作用,能对抗镉、半乳糖胺/脂多糖对肝脏的损伤[26, 27, 28]。Kim等[29, 30]报道甘草素和异甘草素不仅对抗氧化应激性肝损伤,也能减轻喂高脂饲料小鼠的肝脏脂肪累积,对抗肝脏X受体-α(LXRα)激动剂T0901317引起的肝脂肪变性。 2.2 甘草酸类化合物

通常所说的甘草酸实为18β-甘草酸,多以甘草酸单铵形式使用。临床上所用的甘草酸二铵实为以18α-甘草酸为主的18α-和18β-甘草酸混合物,而异甘草酸镁(magnesium isoglycyrrhizinate)才是单一的18α-甘草酸。已注册的甘草酸类化合物还有甘珀酸(carbenoxolone),系18α-甘草次酸琥珀酸氢酯。这些化合物都有显著的保肝作用,能对抗多种化学药品、免疫等引起的急慢性肝损伤[31, 32]。随着乙型病毒性肝炎的发病率逐渐下降和脂肪肝发病率的迅速升高,人们越来越注重它们防治脂肪肝的研究。 2.2.1 甘草酸

Eu等[17]报道给高脂饲料性肥胖(即非酒精性脂肪性肝病)大鼠ig甘草酸100 mg/kg共4周,不仅降低血糖、胰岛素抵抗、血脂、血清游离脂肪酸水平,而且产生减肥和减轻脂肪肝形成作用。Wu等[33]认为甘草酸中的苷元18β-甘草次酸对抗了脂肪和脂肪酸的肝毒性,产生抗脂肪肝效应。刘协等[34]预先连续30 d给小鼠ig甘草酸脂质体0.25、0.5、1.0 mL/kg,结果能对抗酒精急性中毒引起的肝脏TG含量升高和肝细胞内脂滴含量升高,抑制肝细胞脂肪变性形成。 2.2.2 甘草酸二铵

李晓光等[35]给慢性酒精性脂肪肝大鼠ip甘草酸二铵25 mg/kg,2周治疗后显著改善肝功能,降低模型大鼠升高的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶和肿瘤坏死因子-α水平,显著改善模型大鼠肝脏的脂肪变性和坏死。正常肝细胞离体实验发现25 mg/L甘草酸二铵可使慢性酒精性脂肪肝细胞的S期细胞明显减少,即抑制脂肪肝细胞的增殖生长速度,明显降低酒精性脂肪肝细胞ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶的泄漏量[36]。与上述整体实验结果相一致。

毛志敏等[37]、Song等[38]采用ip小剂量四氯化碳加剧高脂饲料性脂肪肝大鼠肝损伤动物模型,然后ig甘草酸二铵300 mg/kg,8周后可减轻脂肪肝形成,使肝细胞脂肪变性、气球样变性和炎症性浸润明显轻于模型对照组,血清ALT、AST水平和肝组织TG水平也明显低于模型对照组。对高脂饲料/维生素D/丙硫氧嘧啶建立的脂肪肝合并动脉粥样硬化大鼠模型,甘草酸二铵可通过改善脂、糖代谢紊乱,减轻模型大鼠肝脂肪病变和动脉粥样硬化程度[39]。程勇等[40, 41]给已形成饮食性非酒精性脂肪肝大鼠ig甘草酸二铵脂质复合物30~900 mg/kg,2或4周后能降低饮食性脂肪肝大鼠血清TC、TG、LDL、ALT、AST和γ-谷氨酰转肽酶水平,甚至降低模型大鼠升高的空腹血糖、空腹胰岛素水平及空腹胰岛素抵抗指数。肝组织病理学观察可见甘草酸二铵脂质复合物明显改善模型大鼠肝细胞的脂肪变性,使脂滴减少,炎症减轻。陆伦根等[42, 43]报道给已形成四氯化碳性或酒精性脂肪肝大鼠ig甘草酸二铵脂质复合物250、500、1 000 mg/kg共2周,结果发现500 mg/kg组抗脂肪肝作用最佳,显著降低模型大鼠升高的血清ALT、AST水平,肝质量指数、肝中TG、TC的量,肝组织细胞脂肪变性和炎症活动度评分,使模型大鼠的100%脂肪肝发病率降至40%。显示了甘草酸二铵脂质复合物有治疗脂肪肝作用。如果在用高脂饲料加酒精制备大鼠脂肪肝模型同时ig甘草酸二铵脂质复合物250、500、1 000 mg/kg 8周,都能防止模型大鼠肝组织TG含量升高和减轻肝细胞脂肪变性[44]2.2.3 异甘草酸镁和甘珀酸

凌芳等[45]报道在用脂肪乳建立大鼠非酒精性脂肪肝同时ig异甘草酸镁120 mg/kg,3周后能明显减轻模型大鼠血清TC、TG、游离脂肪酸和ALT水平升高,减轻肝质量指数上升和肝组织TG、游离脂肪酸水平升高,以及减轻肝组织脂肪变性和炎症活动度。给慢性四氯化碳中毒性肝损伤大鼠ip异甘草酸镁15、30、60 mg/kg 8周,能显著降低慢性肝损伤模型大鼠升高的血清ALT、AST、唾液酸、透明质酸、一氧化氮、羟脯氨酸水平,升高被降低的血清总蛋白和白蛋白水平,明显改善肝组织炎症和肝纤维化,无1例出现皮脂囊肿(模型对照组有70%大鼠形成严重的皮脂囊肿),提示异甘草酸镁具有抗脂肪变性、防止肝细胞坏死作用[46]。Rhee等[47]报道甘珀酸能防止肥胖自发突变的纯合子(Lepob/ob)小鼠血浆TG、游离脂肪酸升高,抑制脂肪肝形成和发展。 3 抗脂肪肝、抗肥胖作用机制

肥胖往往是由高脂高糖饮食引起机体胰岛素抵抗所致脂、糖代谢紊乱,脂肪过度堆积造成。如果脂肪沉积于肝脏则形成脂肪肝。而肥胖症患者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率高达57%~74%[48]。肝脏又是脂、糖代谢的最重要器官之一,人们常把抗脂肪肝、抗肥胖作用机制研究重点放在肝脏和脂肪组织。甘草及其有效成分降糖、降脂、改善胰岛素抵抗及其机制研究进展已有综述[1, 2],因此笔者主要从肝脏角度综述抗脂肪肝和抗肥胖作用机制。

目前被广泛接受的NAFLD发病机制为二次打击学说:肝脏被初次打击是源于肝脏的胰岛素抵抗,由胰岛素抵抗诱发的肝细胞脂质摄取、合成、降解或分泌等过程的改变是肝细胞内脂质沉积的主要原因。而高脂、高糖诱导活性氧爆发,通过脂质的过氧化反应构成对肝脏的第二次打击,导致NAFLD形成和发展[37, 40, 48]3.1 抗氧化应激

甘草及其有效成分都具有抗氧化作用,能提高机体抗氧化防御系统和清除自由基能力,产生抗氧化应激效应[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 31, 32],对脂肪肝中的氧化应激过程同样有对抗作用。甘草总黄酮能提高2型糖尿病模型大鼠血清总抗氧化能力[21],保护乙醇或四氯化碳的氧化应激性肝损伤形成,抑制肝过氧化脂质产物丙二醛水平升高和还原型谷胱甘肽耗竭[22, 23]。其中的光甘草定在降链脲霉素性糖尿病小鼠血糖时也降低肝、肾、胰的丙二醛水平并升高超氧化物歧化酶活性[49]。甘草素和异甘草素也能抑制氧化应激性肝损伤,Kim等[28, 29, 30]认为它们是通过激活核因子(NF)E2相关因子2(Nrf2)和/或抑制c-Jun氨基末端激酶-1(JNK1),保护肝细胞免遭脂肪累积引起的氧化应激性肝损伤。

甘草酸类化合物对很多种化学药品引起的氧化应激性肝损伤有保护作用[31, 32],对高糖高脂引起的氧化应激性肝损伤同样有保护作用。毛志敏[37]、Song等[38]认为甘草酸二铵可能是通过下调肝脏组织CYP2E1和解偶联蛋白2的mRNA的表达,升高肝组织还原型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶水平,降低肝脏丙二醛水平,从而抑制高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝大鼠脂质过氧化反应,产生防治脂肪肝的作用。

脂肪肝中炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是高表达的,TNF-α可诱导活性氧爆发,从而促进肝细胞脂肪变性,甚至凋亡。甘草总黄酮[21]、甘草酸二铵[35, 40, 48]、甘珀酸[47]和异甘草酸镁[45]都能降低脂肪肝和血清中TNF-α表达,从而减少活性氧形成和脂质过氧化反应。刘梅梅等[48]进一步认为甘草酸二铵是通过抑制肝组织中NF-κB抑制蛋白降解,下调NF-κB的表达,使TNF-α表达下降的。 3.2 对抗胰岛素抵抗调控脂代谢

氧化应激可以诱导胰岛素抵抗。甘草及其有效成分的抗氧化作用在一定程度上可以阻止胰岛素抵抗发生和发展,有关改善糖代谢方面的胰岛素抵抗见文献[2],此处讨论脂代谢方面的胰岛素抵抗。 3.2.1 甘草黄酮类化合物

Aoki等[12, 13, 14]用肝脏的DNA的微阵列分析试验发现甘草黄酮油的减肥作用与其上调饮食性肥胖小鼠肝中的与脂肪酸β-氧化有关基因表达,下调与脂肪酸合成有关基因表达有关。进一步研究发现甘草黄酮油通过降低固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)的mRNA水平,抑制肝脏脂肪酸合成通路中的限速酶脂肪酸合酶和乙酰辅酶A羧化酶的mRNA表达和酶活性,甘草黄酮油还通过提高过氧化物酶体增殖子激活型受体(PPAR)-α促进肝脏脂肪酸氧化通路中的限速酶脂酰辅酶A脱氢酶的mRNA表达和酶活性,产生减肥效应。Honda等[50]还发现甘草黄酮油抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶活性,提高胆固醇7α-羟化酶活性和LDL受体的mRNA水平,改善胆固醇代谢而降低饮食性肥胖大鼠肝胆固醇和血浆脂蛋白胆固醇水平。

对甘草黄酮类化合物的进一步研究发现,甘草素和异甘草素可能是通过抑制JNK1和/或激活Nrf2,抑制肝脏X受体-α(LXRα)介导的SREBP-1c活化造成的生脂基因的转录(脂肪酸合酶、乙酰辅酶A羧化酶、ATP-结合盒运载体-A、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1),抑制高脂饲料小鼠肝脏脂肪形成和沉积[29, 30]。Han等[51, 52]报道甘草查耳酮A、E(licochalone A、E)通过激活AMP活化的蛋白激酶(AMPK)/沉默信息调节因子2相关酶1(Sirt 1)信号转导通路,抑制LXRα介导的SREBP-1c及其靶基因如脂肪酸合酶、氨基环丙烷-1-羧酸(ACC)的表达,阻滞肝脂肪生成和沉积。甘草查耳酮A还上调PPAR-α和脂肪酸运载体(FAT/CD36)的基因表达,促进脂解和脂肪酸转运。Park等[53]认为甘草查耳酮是PPAR-γ的部分激动剂,能促进白色脂肪组织中PPAR-γ的mRNA表达,减少脂肪细胞体积和促进前脂肪细胞分化。甘草查耳酮还可通过抑制胰脂酶活性,阻滞脂肪吸收,产生减肥作用。Birari等[16]报道4个甘草查耳酮类化合物7、8、10、11抑制胰脂酶活性的半数抑制浓度(IC50)分别为7.3、35.5、14.9、37.6 μmol/L。Choi等[54, 55]报道光甘草酚(glabrol)是酰基辅酶A∶二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)的非竞争性抑制剂,抑制大鼠肝微粒体中DGAT活性的IC50为8.0 μmol/L,可阻滞肝脏TG的生物合成。光甘草酚也是酰基辅酶A∶胆固醇酰基转移酶(ACAT)的非竞争性抑制剂,抑制大鼠肝微粒体中ACAT活性的IC50为24.6 μmol/L、人肝胚细胞瘤HepG2细胞合成胆固醇酯(即抑制ACAT活性)的IC50为26.0 μmol/L,可阻滞胆固醇酯和脂蛋白生成,产生降低胆固醇和胆固醇酯在组织中累积的效应。光甘草定和富含光甘草定的甘草提取物通过抑制PPAR-γ和胞苷-胞苷-腺苷-腺苷-胸苷增强子结合蛋白-α(C/EBP-α)表达,有效抑制脂肪细胞3T3-L1的脂肪形成,减少高脂饮食性小鼠脂肪细胞体积、白色脂肪组织增生和体质量,又可通过上调与脂肪酸β-氧化有关的肉碱棕榈酰基转移酶-1和下调与糖异生有关的磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶和葡萄糖-6-磷酸酶,有效阻滞高脂饮食性小鼠的肝脂肪变性,产生减肥和抗脂肪肝效应[15]

Kuroda等[11, 56]报道激活PPAR-γ可增强胰岛素对靶组织的效应,改善胰岛素抵抗,调控脂、糖代谢。甘草的乙醇、醋酸乙酯或丙酮提取物都具有PPAR-γ配体结合活性,从甘草中分离得到的16种黄酮类化合物如甘草香豆素(glycycoumarin)、格里西轮(glycyrin)、dehydroglyasperin C和D、5′-甲酰光甘草定(5′-formylglabridin)、(2R,3R)-3,4′,7-三羟基-3′异戊烯基黄烷、(3R)-2′,3′,7-三羟基-4′-甲氧基异黄烷、kanzonol X和W、echinatin、shinpterocapin、shinflavanone、gancaonin L、甘草二氢黄酮A(licoflavanone A)、光甘草酚和光甘草酮(glabrone)具有PPAR-γ配体结合活性,这些化合物浓度在10 mg/L时配体结合活性是0.5 μmol/L曲格列酮的3倍。因此激活PPAR-γ可能是甘草及其有效成分对抗胰岛素抵抗,调控脂、糖代谢的共同机制之一。

另一个共同机制可能与对抗蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)有关。PTP1B是负性调节胰岛素信号转导通路上的关键酶,抑制此酶的负性调节作用也可以产生胰岛素增敏效应。Yoon等[57]、Li等[58]报道甘草二氯甲烷提取物和甘草总黄酮对PTP1B具有抑制活性,从中分离得到的PTP1B抑制剂甘草查耳酮A和E、甘草苯并呋喃(glycybenzofuran)、glisoflavone对PTP1B的IC50在25~30 μmol/L。构效关系研究显示异戊烯基和邻位羟基在异戊烯基黄酮类化合物的抑制活性中是很重要的。动力学研究提示甘草苯并呋喃是竞争性PTP1B抑制剂,而glisoflavone是混合型抑制剂。异甘草素和甘草素通过抑制JNK1提高喂高脂饲料小鼠的小短暂RNA-122(microRNA-122)水平,阻止PTP1B产生,对抗肿瘤坏死因子-α,恢复胰岛素信号转导而消除肝脏胰岛素抵抗[59]。甘草总黄酮也许还通过抑制PTP1B活性,降低2型糖尿病大鼠血清肿TNF-α和瘦素水平,以及对抗TNF-α的作用,恢复胰岛素受体和胰岛素受体底物1/2的酪氨酸磷酸化以及胰岛素信号转导,改善胰岛素抵抗和降糖降脂作用[14, 21]3.2.2 甘草酸类化合物

甘草酸也可通过激动PPAR,上调非肝组织(肾、心、股四头肌、腹肌及内脏和皮下脂肪组织)的脂蛋白脂酶表达,促进脂肪降解,改善胰岛素抵抗[17]。甘草酸也抑制3T3-L1前脂肪细胞增殖和分化,促进细胞内脂肪降解,降低脂肪细胞内TG堆积[19]。甘草酸的苷元18β-甘草次酸可通过拮抗1型大麻素受体(CB1R),下调大麻素激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)及生脂基因C/EBP-α和PPAR-γ表达,抑制前脂肪细胞分化并降低硬脂酰辅酶A去饱和酶-1和脂肪酸合酶的蛋白水平,促进乙酰辅酶A羧化酶磷酸化,抑制脂肪形成,产生减肥效应[20]。甘珀酸也抑制Lepob/ob小鼠肝脏中LXRα、SREBP-1c、脂肪酸合酶、乙酰辅酶A羧化酶表达,防止胰岛素抵抗引起的脂肪肝发生和发展[47]。而Chia等[18]认为甘草酸是通过抑制Ι型11β-羟基甾体脱氢酶(11β-HSD1)活性,改善胰岛素抵抗,使积存在皮下和内脏脂肪组织中的脂肪细胞体积变小。 4 脂肪肝的临床治疗

迄今为止尚未见到甘草及其有效成分治疗肥胖病、甘草黄酮类化合物治疗脂肪肝的临床报道。Hajiaghamohammadi等[60]采用随机双盲法临床试验了甘草水提物治疗NAFLD的疗效,36例患者口服2 g甘草水提物胶囊2个月后,血清平均ALT从64.09 IU/mL显著降至51.27 IU/mL,平均AST从58.18 IU/mL显著降至49.45 IU/mL,但体质量指数无明显变化;而口服安慰剂的对照组,这些指标都无明显变化。由于甘草酸类化合物是已注册的保肝药,因此常被临床医生试用于NAFLD的治疗。 4.1 甘草酸单铵

金伟等[61]各给30例或36例NAFLD患者静滴120 mg甘草酸单铵4周,能显著降低患者升高的血清ALT、AST、白介素(IL)-6、TNF-α[61],也能显著降低患者升高的ALT、AST、TC、TG、瘦素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),并使患者的肝脏CT值由治疗前的0.71±0.30明显升高到0.78±0.20[62],显著降低患者升高的TC、TG、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶,临床总有效率为75%(27/36)[63]。常规综合治疗糖尿病伴NAFLD虽然能显著降低患者升高的血清ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶、C反应蛋白、同型半胱氨酸、空腹血糖、TG、TC、LDL、餐后2 h血糖,但如果加用甘草酸单铵120 mg静滴2周,除不显著改变后3项指标外,甘草酸单铵显著增强常规综合疗法的其余所有指标[64]。加用葛根素[61, 62]、多烯磷脂酰胆碱[63]、水飞蓟宾[64]都可以增强甘草酸单铵的降酶、降脂、降低血IL-6、TNF-α、瘦素、HOMA-IR[61, 62, 63, 65],加用多烯磷脂酰胆碱或水飞蓟宾均可使总有效率由原来的75%提高到94.44%[63, 65]。先静滴后改为口服甘草酸单铵仍可保持对NAFLD的治疗效果[66]

孙文锦等[67]报道NAFLD患者口服50 mg甘草酸单铵3次/d,2个月以上,都能明显降低患者升高的血清TG、TC、LDL-C、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶,仅轻度升高HDL-C水平。甘草酸单铵组的肝功能复常率、复常时间及疗效稳定性均优于葡醛内酯对照组[68]。多烯磷脂酰胆碱[67]、阿托伐他汀[69]均能增强甘草酸单铵对NAFLD患者的保肝、降酶、降脂作用,并使HDL-C水平明显升高。甘草酸单铵也能增强多烯磷脂酰胆碱对NAFLD患者的保肝、降酶、降脂作用[70]4.2 甘草酸二铵

赵继海等[71]报道给46例NAFLD患者静滴150 mg甘草酸二铵共3周,可显著降低患者升高的ALT、AST、碱性磷酸酶,但不显著降低TG、TC,即使疗程延长至8周也不显著降低TG、TC[72]。合用左卡尼汀[71]或二氯醋酸二异丙胺[72]可增强甘草酸二铵降TG、TC作用。而郭秀丽等[73]报道如果静滴甘草酸二铵150 mg,2周后改口服甘草酸二铵150 mg,3次/d共4周,虽然不明显降血脂(TG、TC、LDL),但在明显降低ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素时显著改善B超影像中的脂肪肝程度和临床症状,使肝区疼痛、腹胀、乏力、排便不畅分别由治疗前的47.62%、54.76%、42.86%、59.52%降至21.43%、19.05%、23.81%、7.14%。如果口服疗程延长至3~6个月,高血脂也可明显降低[74]

张启祥等[75]报道31例NAFLD患者口服甘草酸二铵150 mg,3次/d,24周,显著改善血脂和肝功能指标,降低ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶、TG、TC、LDL-C水平,升高HDL-C水平,B超影像分级指标也显著改善,且这些改善除LDL-C、HDL-C指标外,其余所有指标都优于口服多烯磷脂酰胆碱100 mg,3次/d组。张国强[76]也报道口服甘草酸二铵治疗NAFLD的疗效也优于口服谷维素和肌酐等对照组,B超改善率39.6%(19/48)高于对照组的17.5%(7/40),症状改善率85.4%也高于对照组的52.5%。二甲双胍[77]和辛伐他汀[78]都能提高甘草酸二铵治疗NAFLD的疗效。 4.3 异甘草酸镁

杨江平等[79]报道给脂肪肝患者静滴异甘草酸镁100 mg,20 d,显著降低患者血清ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶、总胆汁酸、TC、TG,临床总有效率85.7%,明显高于静滴多烯磷脂酰胆碱475 mg对照组的65.6%,尤其在显效率方面更为显著(62.8%对21.9%),降脂、降酶作用也明显优于多烯磷脂酰胆碱组。可是周晓玲等[80]给NAFLD患者静滴100 mg异甘草酸镁30 d,有降低血清ALT、AST、TG作用,但不降低TC,肝脏B超好转率仅为33.3%。其中降ALT、AST作用强于口服600 mg多烯磷脂酰胆碱3次/d对照组,但降TG、TC和肝脏B超好转率不如对照组。如果在静滴异甘草酸镁时加服中药强肝消脂饮,则肝脏B超好转率可达到72.5%,降酶作用进一步增强,降脂作用也优于多烯磷脂酰胆碱,并显著改善HOMA-IR。对于甘草酸单铵、甘草酸二铵治疗无效的难治性NAFLD患者,静滴异甘草酸镁100 mg,20 d,也可以显著改善临床症状、体征和肝功能[81]。陈尚君等[82]、王翔燕 [83]分别报道给老年NAFLD患者静滴100 mg异甘草酸镁4周,肝功能(ALT、AST)和血脂(TG、TC、LDL-C)及B超脂肪肝指标均明显改善,总有效率分别为65%和73.2%。如果再加静滴丹参粉0.4 g,血脂、肝功能及B超脂肪肝等指标均显著增强,总有效率分别显著提高至95%和90.2%。异甘草酸镁联用还原型谷胱甘肽治疗NAFLD的总有效率也可提高到92.86%[84]

薛育政等[85]报道给非酒精性脂肪性肝炎(系NAFLD中的较严重的亚类)患者静滴100 mg异甘草酸镁3周,血清TG、TC、ALT、AST、总胆红素水平显著下降,但肝脏B超脂肪浸润的好转率仅为16.7%,如果加用10 g门冬氨酸鸟氨酸不仅进一步改善肝功能和血脂,还使脂肪浸润的好转率提高到66.7%。陈爱东等[86]报道给非酒精性脂肪性肝炎患者静滴100 mg异甘草酸镁和80 mg复方二氯醋酸二异丙胺共4周,肝脏影像学检查总有效率可高达86.7%,明显高于静滴甘草酸单铵120 mg和多烯磷脂酰胆碱475 mg对照组的53.3%,降ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶、TG、TC的总有效率分别为66.7%、63.6%、76.7%、72.7%、60.0%,均明显高于对照组的31.3%、33.3%、39.3%、42.9%、35.7%。伍国顺[87]报道给81例非酒精性脂肪性肝炎患者静滴100 mg异甘草酸镁和复方丹参注射液共4周,显著降低血清TG、TC、ALT、AST水平,临床总有效率为87.65%,都明显优于还原型谷胱甘肽组的79.01%。 5 结语

薏苡仁等中药具有抗代谢综合征的药理作用[88],是开发抗脂肪肝和抗肥胖新药的良好资源。甘草具有抗脂肪肝和抗肥胖药理作用,甘草黄酮类化合物和甘草酸类化合物是其有效成分。甘草及其有效成分通过它们的抗氧化作用、活化PPAR,抑制PTP1B或11β-HSD1或CB1R,上调与脂肪酸β-氧化有关的基因表达,下调与脂肪生成有关的基因表达,解除胰岛素抵抗和改善脂、糖代谢紊乱,产生抗脂肪肝和减肥作用。尽管中国、韩国、日本、印度、意大利、俄罗斯、马来西亚、伊朗等多个国家的实验室研究证实甘草及其有效成分的抗脂肪肝和减肥作用,且对作用机制做了探讨,发现了抗脂肪肝和减肥的多个作用靶点,但由于缺乏统一的操作步骤、分工与合作,目前尚不能确定哪个靶点是最主要的、哪个靶点是作用的始点,希望今后的药理研究能逐步解决这些问题。临床上已将甘草酸类化合物试用于脂肪肝的治疗,虽然取得了较好疗效,但由于临床研究的设计缺乏严密性与科学性,不是双盲的、安慰剂对照的研究,这些临床观察只能作为今后深入临床研究的参考和始点。

甘草及其有效成分还具有降血糖、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化以及细胞保护作用[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9],因此甘草及其有效成分有望成为抗代谢综合征药物。由于不少甘草酸类化合物已经是注册药物,而甘草酸类化合物又具有一定的皮质激素样作用,长期应用可能会出现不良反应。生产企业可选择甘草黄酮类化合物进行开发,可从提取过甘草酸的甘草残渣作为原料,提取甘草总黄酮或各种甘草黄酮类化合物,不仅能够节约成本,而且大大提高药材资源的利用,既经济又低碳。

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