卢立康唑是一种新型的咪唑类外用抗真菌药物，为拉诺康唑类似物，由日本农药株式会社（Nihon Nohyaku Co.，Ltd.）开发。2013年11月，美国FDA批准1%卢立康唑乳膏上市，外用治疗趾间足癣、股癣和体癣，商品名Luzu^®，首次在北美地区上市。早在2005年4月，卢立康唑就在日本获批上市，商品名为Lulicon^®。2010年1月和2012年6月又分别在印度和中国上市。除了用于治疗足癣、股癣和体癣外，卢立康唑还被开发用于甲癣（灰指甲）治疗，目前也已进入Ⅲ期临床。 1 药物概况^[1,2,3]

通用名：Luliconazole（卢立康唑）

商品名：Luzu^®、Lulicon^®、Lulifin^®、路利特^®

别名：PR-2699、JA-004、JA-005、NND-502、BAY-38-9502

化学名：4-(2, 4-二氯苯基)-1, 3-二硫戊环-2-叉- 1-咪唑基乙腈

结构式：见图 1

图 1 卢立康唑的结构Fig. 1 Structure of luliconazole

合成路线：见图 2

图 2 卢立康唑合成路线Fig. 2 Synthesis route of luliconazole

分子式：C₁₄H₉Cl₂N₃S₂

CAS号：187164-19-8

相对分子质量：354.2774

原研公司：日本农药株式会社

适应症：趾间足癣、股癣、体癣 2 相关背景

癣病是一种难治性皮肤疾病，包括足癣、体癣、股癣等，病程缓慢，预后复发率较高，发病时炎症较为明显，并有水疱、鳞屑及结痂等皮损现象，常伴有不同程度的瘙痒，严重影响人们的生活质量。主要致病菌有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌等。足癣俗称“脚气”，是皮肤癣菌病中发病率最高的一种，红色毛癣菌是其最常见的致病菌。体癣、股癣合称体股癣，发病率仅低于足癣，主要由红色毛癣菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌所致。足癣还具有传染性，是手癣、体癣、股癣和甲癣患病重要根源^[4]。

目前，癣病治疗药物主要有两大类：第一类丙烯胺类药物，如特比萘芬、布替萘芬和萘替芬等。它们是通过抑制角鲨烯环化酶，造成麦角固醇的缺乏和角鲨烯的蓄积，从而起到杀菌作用的抗真菌药物。第二类咪唑类（imidazoles）药物，如咪康唑、益康唑、克霉唑、酮康唑和联苯苄唑。它们是一类合成的抗真菌药物，能选择性抑制真菌细胞羊毛甾醇14α-去甲基酶活性，阻止细胞膜麦角固醇合成，使细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。咪唑类抗真菌药物是目前临床上最常用的一类治疗癣病药品，临床应用非常广泛。

目前这两类药物的用法均需每日1～2次，疗程超过2周。而卢立康唑治疗股癣、体癣仅需每日1次，疗程1周。 3 药效学

体外及体内研究显示，卢立康唑具有广谱抗真菌活性，它对毛癣菌属（红色毛癣菌、须癣毛癣菌和断发毛癣菌）的最小抑菌浓度（MIC）为0.12～2 mg/mL，抑菌作用要强于特比萘芬、酮康唑、咪康唑、联苯苄唑等常用药，其中红色毛癣菌对卢立康唑最为敏感。卢立康唑对白色念珠菌的MIC为0.031～0.130 μg/mL，抑菌作用高于特比萘芬、利拉萘酯、布替萘芬、阿莫罗芬和联苯苄唑，但低于酮康唑、克霉唑、奈康唑和咪康唑。卢立康唑对脂溢性皮炎重要致病菌限制性马拉色菌的MIC也非常低，是0.004～0.016 μg/mL，抑菌作用不低于酮康唑，甚至更强^{[5, 6]}。

此外，卢立康唑对丝状真菌和酵母样真菌亦有抑菌活性，强度与拉诺康唑相似，高于联苯苄唑和特比萘芬，但对接合菌几乎无效^[7]。 4 药动学

本品所含卢立康唑为R-光学异构体，而R-与S-光学异构之间是否会在人体内相互转化尚未明确。卢立康唑在血浆中与蛋白结合率＞99%。

一项药动学试验^[8]纳入12例足癣患者和8例股癣患者，1次/d应用1%卢立康唑乳膏，每次平均剂量为3.5 g，连续用药15 d。在首次和末次给药后，足癣患者血药达峰浓度（C_max）分别为（0.40±0.76）、（0.93±1.23）ng/mL，达峰平均时间（t_max）分别为（16.9±9.39）、（5.8±7.61）h，浓度时间曲线下面积（AUC_0-24）分别为（6.88±14.50）、（18.74±27.05）ng·h/mL；股癣患者C_max分别为（4.91±2.51）、（7.36±2.66）ng/mL，达峰t_max分别为（21.0±5.55）、（6.5±8.25）h，AUC_0-24分别为（85.1±43.69）、（121.74±53.36）ng·h/mL。 5 临床评价 5.1 足癣

两项多中心、随机、双盲、赋形剂对照的III期临床试验评估了1%卢立康唑乳膏治疗趾间足癣患者的疗效，研究1观察了209例患者，研究2观察了214例患者^[8]。纳入的423例患者随机给予1%卢立康唑或赋形剂，1次/d，连续用药14 d。两项研究均通过真菌学治愈（真菌KOH法及培养阴性）、有效治疗[真菌KOH法及培养阴性，且大多数红斑和（或）脱屑轻微，无瘙痒]、临床治愈（无红斑、无脱屑和无瘙痒）和完全清除（临床治愈+真菌学治愈）4项指标评估。在两项研究中，1%卢立康唑乳膏均能有效治疗趾间足癣，完全清除率分别为26%和14%，真菌学治愈均超过50%，分别为62%和56%，详见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 趾间足癣治疗结束4周后结果 Table 1 Efficacy on interdigital tinea pedis in 4 weeks after treatment 研究 组 别 n/例 完全清除/例 有效治疗/例 临床治愈/例 真菌学治愈/例 完全清除率/% 研究1 卢立康唑乳膏 赋形剂乳膏 106 28 51 31 66 26 103 2 10 8 18 2 研究2 卢立康唑乳膏 赋形剂乳膏 107 15 35 16 60 14 107 3 16 4 29 3

表 1 趾间足癣治疗结束4周后结果 Table 1 Efficacy on interdigital tinea pedis in 4 weeks after treatment

一项随机、双盲、赋形剂对照的Ⅱ期临床试验评估了卢立康唑乳膏治疗趾间足癣的有效性^[9]。入选的147例趾间足癣患者（年龄≥12岁）随机给予卢立康唑或赋形剂治疗2或4周，其中卢立康唑治疗2周组41例，4周组35例；赋形剂治疗2周组22例，4周组20例。治疗结束2周后，卢立康唑2周组与赋形剂2周组完全清除率分别为26.8%（11/41）和9.1%（2/22）；卢立康唑4周组与赋形剂4周组完全清除率分别为45.7%（16/35）和10.0%（2/20）。研究显示，患者对1%卢立康唑乳膏治疗的早期反应率较低，但随着时间而增加。如，治疗结束时，卢立康唑2周组真菌学治愈率为58.5%（24/41），治疗结束2周后增至78.0%（32/41），而治疗结束后4周又增至82.9%（34/41）。同样，治疗结束时，卢立康唑4周组真菌学治愈率为77.1%（27/35），治疗结束后2周增至88.6%（31/35），而治疗结束后4周又增至为91.4%（32/35）。详见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 治疗结束后不同时间4组临床疗效对比 Table 2 Comparision on clinical efficacy of four groups in different time after treatment 组 别 治疗结束/例 结束后2周/例 结束后4周/例 临床 治愈 真菌学 治愈 有效治疗 临床治愈 真菌学治愈 有效治疗 完全清除 临床治愈 真菌学治愈 有效治疗 完全清除 卢立康唑 2周 4 24 13 12 32 21 11 23 3 26 22 4周 8 27 22 16 31 25 16 24 32 29 22 赋形剂 2周 1 10 3 2 10 6 2 2 6 4 1 4周 1 8 4 3 7 4 2 5 8 7 5

表 2 治疗结束后不同时间4组临床疗效对比 Table 2 Comparision on clinical efficacy of four groups in different time after treatment

另一项多中心、随机、单盲、平行组对照的III期临床研究评估了卢立康唑与联苯苄唑治疗足癣的有效性^[10]。入选的489例患者随机给予1%卢立康唑乳膏（治疗2周后更换为安慰剂再治疗2周；n＝247）或1%联苯苄唑乳膏（n＝242）。治疗4周后，卢立康唑组和联苯苄唑组临床治愈率分别为91.5%和91.7%，KOH检测的真菌学治愈率（真菌学1）和培养的真菌学（真菌学2）治愈率分别为76.1%和75.9%，详见表 3。研究结果表明卢立康唑治疗足癣的疗效与联苯苄唑相似。

表 3(Table 3)

表 3 卢立康唑与联苯苄唑治疗足癣的疗效 Table 3 Efficacy on tinea pedis between Luliconazole and Bifonazoletreatments 组 别 n/例 临床治愈/例 真菌学1治愈率/% 临床治愈＋真菌学1治愈率/% 真菌学2治愈率/% 卢立康唑 247 226 76.1(188/247) 74.1(183/247) 73.2(82/112) 联苯苄唑 242 222 75.9(183/241) 73.4(177/241) 49.6(57/115)

表 3 卢立康唑与联苯苄唑治疗足癣的疗效 Table 3 Efficacy on tinea pedis between Luliconazole and Bifonazoletreatments

一项多中心、随机、双盲、赋形剂对照的Ⅲ期临床试验评估了1%卢立康唑乳膏用于治疗股癣的有效性^[11]。入选的256例股癣患者（平均年龄40.4岁，82.8%为男性）随机给予卢立康唑（n＝165）或赋形剂（n＝91），1次/d，连续用药7 d。治疗结束3周后，卢立康唑组完全清除率为21.2%（35/165），而赋形剂组为4.4%（4/91），P＜0.001。卢立康唑组真菌学治愈率达78.2%（129/165），而赋形剂组为45.1%（41/91），P＜0.001。显示1%卢立康唑乳膏治疗股癣疗效显著，详见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 股癣治疗结束3周后结果 Table 4 Efficacy on tinea cruris in 3 weeks after treatment 组 别 n/例 完全清除/例 有效治疗/例 临床治愈/例 真菌学治愈/例 完全清除率%/ 卢立康唑 165 35 71 40 129 21.2 赋形剂 91 4 17 6 41 4.4

表 4 股癣治疗结束3周后结果 Table 4 Efficacy on tinea cruris in 3 weeks after treatment

一项前瞻性、随机、多中心、非盲平行组对照研究评估了1%卢立康唑乳膏、2%舍他康唑乳膏和1%特比萘芬乳膏用于治疗体股癣的疗效^[12]。入选患者83例（63例完成研究），年龄18～70岁，患有股癣或体癣（临床诊断+KOH检查阳性），按1:1:1比例随机接受卢立康唑（1次/d，疗程2周）、舍他康唑（2次/d，疗程4周）和特比萘芬（1次/d，疗程2周）。治疗结束后，进行2周随访。

治疗结束后，卢立康唑组瘙痒消退优于特比萘芬组，但弱于舍他康唑组，分别为70%、54.6%和85%；卢立康唑组红斑消退则弱于舍他康唑组和特比萘芬组，分别为85%、95%和90.9%；卢立康唑组无脱屑率优于特比萘芬，但弱于舍他康唑；3组患者的水泡均消失。而在随访期末，3组患者脱屑均已消失，卢立康唑组和舍他康唑组瘙痒完全消失（100%），而特比萘芬组为95%。在治疗结束及随访期内3组患者均达到真菌学治愈（KOH检测阴性）。

在基线时，卢立康唑组、舍他康唑组和特比萘芬组癣菌感染的所有临床体征（瘙痒、红斑、水泡和脱屑以严重度分级0～3）的综合评分（最高10分）分别为7.05、6.80和6.73。治疗结束后3组的综合评分的降幅，卢立康唑组（92.9%）高于特比萘芬组（91.2%），但弱于舍他康唑组（97.1%）。但在随访期末，卢立康唑组与舍他康唑组的综合评分均为0，而特比萘芬组为0.05。 6 安全性

卢立康唑不良反应以用药部位反应为主，但大部分较为轻微，一般无需停药。

基于两项体外遗传毒性试验^[8]（Ames试验和中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验）和一项体内遗传毒性试验（小鼠骨髓微核试验）的结果，没有证据显示卢立康唑可能引发突变或染色体断裂。以大鼠进行的生育研究中，从交配期前至怀孕早期，每日sc 1、5、25 mg/kg卢立康唑。5、25 mg/kg组的雌大鼠生育功能出现治疗相关影响（胚胎存活下降和黄体减少），25 mg/kg组雄性生育功能受到影响（精子数量下降），而1 mg/kg组雌雄大鼠生育功能均未受到影响。

在一项治疗足癣的Ⅱ期临床试验中评估了1%卢立康唑乳膏的安全性。试验中没有患者因不良事件而退出研究^[10]。所有4组（n＝146）受试者中所报告的23个不良事件，大部分程度轻微56.5%，（13/23）；某些为中度26.1%（6/23）或重度17.4%（4/23）。所报告的不良反应中78.3%（18/23）与药物治疗不相关，21.7%（5/23）的相关度不大。卢立康唑4周组中有1例患者出现谷氨酸氨基转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶、血磷酸肌酸酶和血乳酸脱氢酶升高；还有1例患者出现乏力及胸痛，但程度为中度，且与药物治疗不相关。研究显示，1%卢立康唑乳膏外用治疗安全有效，耐受性较好。

在一项治疗股癣的Ⅲ期临床试验中也评估了1%卢立康唑乳膏的安全性^[11]。总体上来说，1%卢立康唑组不良事件11.3%（35/311）少于赋形剂对照组16.9%（27/160）。大多数不良事件较为轻微，且大部分与药物治疗不相关。这些不良事件均不影响继续治疗。而且，卢立康唑组与赋形剂组出现的用药部位反应无临床意义上的差异。研究结果显示，1%卢立康唑乳膏外用治疗安全性较好。 7 结语

足癣、股癣和体癣都是常见的皮肤真菌病，极易复发，严重影响患者的生活质量。卢立康唑作为新一代咪唑类抗真菌药，通过阻碍真菌细胞膜麦角甾醇的合成，进而达到抑菌效果。它对毛癣菌属、白色念珠菌、马拉色菌等具有较强的抑菌作用，加之卢立康唑在角质层中贮存率高，释药速度更快，所以每天仅需使用1次，患者的依从性更好。

卢立康唑于2013年11月获得美国FDA批准上市，用于治疗趾间足癣、股癣和体癣，成为美国治疗股癣和体癣疾病的首个仅需每日1次，疗程1周的治疗药，其他药物均需要治疗2周，这使得1%卢立康唑乳膏有希望在未来替代同类品种。

此外，卢立康唑用于甲癣治疗的研究也已进入Ⅲ期临床，2013年9月，TOPICA制药公司发布的IIb/III期SOLUTION研究的中期结果显示10%卢立康唑溶液治疗甲癣安全有效，抑菌作用强于特比萘芬、阿莫罗芬和环吡酮^[2]，凸显卢立康唑有望成为皮肤抗真菌的潜力品种。