甲硝唑（Metronidazole）又名灭滴灵，人工合成的咪唑类化合物，是一种高效的抗阿米巴及抗滴虫药。自1987年被世界卫生组织（WHO）确定为治疗厌氧菌感染的药物以来，已被广泛应用于临床治疗厌氧菌所致的感染性疾病和原虫引起的阴道滴虫病、阿米巴病、口腔疾病等。由于该药的用量大，导致人体的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）也逐渐增多。少数病例发生荨麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等，均属可逆性反应，停药后自行恢复^[1]。

出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）是肿瘤患者接受抗炎治疗过程中较常见的并发症，多由抗癌药物的毒性引起的，如环磷酰胺^{[2, 3]}、盆腔高剂量照射引起的放射性损伤^[4]、病毒感染^[5]等。出血性膀胱炎也是造血干细胞移植常见的并发症，在无预防措施情况下发生率高达40%～68%，给予适当的抗病毒预防后，发生率降至0～25%^[6]。尽管甲硝唑引起的出血性膀胱炎病例较少，但因其应用十分普遍，很多人在药店即可买到，不经医师与药师指导而自行用药，一旦出现不良反应得不到及时救治，可能引起严重后果。笔者收集甲硝唑致出血性膀胱炎的10例报道，通过回顾性文献分析，探讨不良反应发生的特点，促进临床应用更加合理、安全、有效。

检索1990年—2013年中国期刊网全文数据库（CNKI）、维普及万方数据库相关资料，通过输入“甲硝唑”、“出血性膀胱炎”主题词或关键词检索。

文献纳入标准：患者性别、年龄、原患疾病、给药途径与剂量、ADR发生时间与临床表现、处理与转归等描述比较详细的病例报告。

文献剔除标准：简述患者基本情况描述不全、重复的病例报告和综述性文献。最终获得共获得符合ADR判断标准的可供分析的文献6篇^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}共10例个例病例报道。

利用Excel软件及手工统计病例报告原文中患者的性别、年龄、原患疾病、药物与食物过敏史，发生出血性膀胱炎的时间、临床表现及转归等。

10例中，女性5例（50.00%），男性5例（50.00%），年龄最小为10岁，最大为56岁，平均年龄（37.70±5.10）岁。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 患者的性别与年龄分布 Table 1 Sex and age distribution of patients 性别 年龄分布/例 合计/例 构成比/% ≤20 岁 21～29 岁 30～39 岁 40～49 岁 50～59 岁 男 2 0 1 2 0 5 50.00 女 0 1 1 0 3 5 50.00

表 1 患者的性别与年龄分布 Table 1 Sex and age distribution of patients

10例患者中，均未提及药物或食物过敏史。

10例患者原患疾病多为口腔疾病，主要为牙龈脓肿切排后3例、智齿冠周炎1例、牙龈肿痛1例、拔牙后1例。其次为急性阑尾炎1例、急性附件炎1例、慢性化脓性中耳炎1例，其中1例原患疾病不详。

所有的病例均出现了尿频或尿痛、肉眼血尿或尿颜色鲜红；严重程度按WHO标准均为Ⅱ度。其中有8例进行了尿三杯试验检查，7例进行了B超检查，1例经膀胱镜检查示出血性膀胱炎。

给药途径：口服8例，静脉滴注2例。

给药剂量：口服0.4 g/次，3次/d有4例，0.6 g（首剂）后0.4 g/次，3次/d有3例，0.2 g 1次/8 h有1例；静脉滴注0.2%甲硝唑液250 mL 2次/d有1例，0.5%甲硝唑注射液250 mL 2次/d有1例。

10例ADR病例中，单一用药9例（90%），合并用药1例（10%）。联用品种为氨苄青霉素；甲硝唑的剂量符合药品说明书推荐的用法用量，未发现超剂量使用情况。

文献中10例病例均记载有出血性膀胱炎反应发生时间，其中用药后2～3 d发生9例，占总病例的90%。其中，有4例患者有使用甲硝唑后就出现出血性膀胱炎反应，并再次使用甲硝唑2 d后，又出现出血性膀胱炎。

ADR发生在给药2 d后，共9例（90%）；最快为用药1 d后，最迟为3 d后。10例患者经过停药处理后出现症状改善，未见死亡病例，其中好转（50%）、消退（50%），1 d后症状改善为1例，3 d后症状改善为3例，4 d后症状改善为2例，5 d后症状改善为3例，1周后症状改善为1例。

药源性泌尿系统疾病的增多是近年来泌尿系统疾病谱变化的一个重要现象，抗菌药引起的血尿是其重要表现之一。甲硝唑因其有效性、相对安全性、价格低廉，应用十分普遍，所以应重视其所致的出血性膀胱炎。

男性患者与女性患者数量相同，差异无统计学意义。出血性膀胱炎的发生与年龄关系不大，各年龄组均有发生，与基本人群分布一致。

使用甲硝唑的主要原因为腹腔、呼吸道、女性生殖系、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。

甲硝唑说明书和药典中明确标示成人常用量，厌氧菌感染为口服每日0.6～1.2 g，分3 次给药，7～10 d为1疗程；静脉给药首次按体质量15 mg/kg（70 kg成人为1 g），维持量按体质量7.5 mg/kg，每6～8小时静滴1次。厌氧菌感染为口服每日按体质量20～50 mg/kg。文献分析的10例患者单次用药剂量0.6 g有3例，均未超量。

有1例存在联合用药情况，查阅国内外文献，在单独应用所联合的药物时未出现类似出血性膀胱炎现象。可推测为甲硝唑所致，但是在临床使用甲硝唑时尽量避免联合用药，以减少出血性膀胱炎的发生。

甲硝唑部分在肝脏代谢，60%～80%可随尿液排出（肾清除率为10 mL/min），其中约20%以原形药排出，其余以代谢产物形式排出^[13]。可能是该药或其代谢产物直接刺激膀胱黏膜，引起黏膜损伤，导致细胞坏死、出血及溃疡的结果，具体机制尚有待于进一步研究。

一旦发生出血性膀胱炎，应立即停药，根据患者病情及时对症治疗，如清除血块、止血药的应用、冰水灌注或冷冻治疗等，一般预后较好^[14]。

（1）使用甲硝唑时，应严格掌握适应证，用药前详细询问药物过敏史，过敏体质者慎用；严格按说明书中的用法、用量（包括用药次数和给药途径）使用，除必须静脉输液外，尽量选择口服给药；静脉给药注意避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高，避免疗程过长。老年人、儿童、肾功能不全等高危、特殊人群应慎用或在严格监测下使用。有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用。妊娠期妇女及哺乳期妇女禁用。（2）还应注意ADR发生时间，使用过程中应仔细观察患者的症状和体征，一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。（3）生产企业应全面分析ADR发生的原因，对导致出血性膀胱炎机制进行研究。进一步改进生产工艺，加强质量控制，保证用药安全。在说明书中增加严重ADR的描述。（4）建议药品经营企业和医疗机构加强临床合理使用甲硝唑的教育与宣传，充分告知医生和患者本品可能存在的潜在风险。对患者血、尿常规，肝肾功能等进行监测。避免此类严重ADR和药源性疾病的重复发生。药师作为医生和患者之间的最后把关者，也要加强用药审核和监测，确保用药安全。

本研究为回顾性病例分析，可能存在研究资料不够完整、样本量偏少等不足，有待于今后加大样本量进一步优化研究结果。由于甲硝唑对大多数厌氧菌具有良好的抗菌作用，虽具有一定的消化系统、精神神经系统及泌尿系统等不良反应，但在一些基层单位仍是常用的抗菌药。甲硝唑致出血性膀胱炎临床表现复杂多样，且多数ADR预后较好。因此需重视甲硝唑的出血性膀胱炎，用药过程中严格遵照说明书规定的适应症和用法用量使用，加强用药观察，确保安全有效。