慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是因形态成熟的淋巴细胞不能够正常凋亡，反而在淋巴组织中克隆性增殖而引发的一种慢性血液系统恶性肿瘤^[1]。CLL有一定的家族遗传性，属于B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）中较常见的一种。套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种罕见的B细胞NHL，约占全部NHL的5%～10%，兼具恶性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性^[2]。MCL不易诊断，约85%的患者确诊时已处于Ⅲ～Ⅳ期；且易复发，是远期生存率最低的亚型淋巴瘤。临床上常表现为高热乏力、脾脏和淋巴结肿大、胃肠道累及和对神经系统的浸润^[3]。

目前CLL的一线治疗方案是FCR方案，即氟达拉滨（F）、环磷酰胺（C）和利妥昔单抗（R）三者联合治疗的方案，该方案有一定疗效，但无疾病进展生存率为38%，3或4级不良反应时有发生^[4]。MCL常选用蒽环类或含大剂量阿糖胞苷的药物，然

而对常规化疗药大多不敏感，虽然已有较多药物用于治疗，但患者的总生存期并没有明显延长^[5]；尽管也采用药物与单抗联合化疗的方案治疗MCL，但毒性较大，感染发生率约为14%，3～4级不良反应发生率高达87%^[6]。因此，可行的治疗方案和高效安全的药物有待推出。由Pharmacyclics公司和杨森制药（Jassen）共同研制的依鲁替尼（Ibrutinib，商品名Imbruvica）作为口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂类首创新药，于2013年2月被FDA授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年11月13日和2014年2月12日批准为MCL和CLL的治疗药物^[7,8]。 1 药物基本信息^[8,9]

通用名：Ibrutinib

别名：CRA-032765、PCI-32765

化学名：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

CAS号：936563-96-1

分子式：C₂₅H₂₄N₆O₂

相对分子质量：440.50，结构见图 1。

图 1 依鲁替尼结构Fig. 1 Structure of Ibrutinib

本品为白色或类白色固体，易溶于二甲基亚砜，可溶于甲醇，不溶于水；分配系数（lgP）为3.97（pH＝7）；解离常数（pKa）为74；熔点为149～158 ℃。

制剂处方包括依鲁替尼、甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠。

适应症：慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤。

剂型：胶囊

规格：140 mg/粒

用法用量：口服，1 次/d，3 粒/次治疗慢性淋巴细胞白血病；口服，1 次/d，4 粒/次治疗套细胞淋巴瘤。 2 合成方法

美国Pharmacyclics公司的专利技术^[10]，以1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（1）为起始原料，DMF为溶剂，在加热条件下，与N-碘代琥珀酰亚胺反应制备得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（2）；K₂CO₃和二烷为反应溶剂，在微波和180 ℃条件下，化合物2与适当取代的苯基硼酸进行钯介导的交叉偶联反应，形成中间体1；在偶氮二甲酸二异丙酯和树脂结合的pph₃条件下，中间体1通过Mitsunobu反应与N-Boc-3-羟基哌啶偶合，得到Boc（叔丁氧羰基）保护的中间体2；中间体2用盐酸去保护后，再与丙烯酰氯偶合，得到目标化合物，合成路线见图 2。 3 作用机制

B细胞抗原受体（BCR）的信号通路是众多肿瘤生长和播散的关键驱动者^[2]。BTK作为BCR信号肽不可或缺的参与者，对B淋巴细胞的形成、分化、信息传递和生存至关重要。BTK是BCR通道

图 2 依鲁替尼的合成Fig. 2 Synthesis of Ibrutinib

可识别的信号肽分子，当该信号肽分子穿过B淋巴细胞表面受体时，B淋巴细胞实现转运、趋化性和黏附作用的必需通道被激活，这为B细胞恶性肿瘤的形成提供了便利^[8]。

依鲁替尼是一种小分子的BTK抑制剂，可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，进而抑制BCR信号通路的激活，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗CLL和MCL的作用^[11]。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B淋巴细胞在体内的增殖和存活^[12]。 4 药效学

Ponader 等^[13]的一项试验中，给4对淋巴瘤模型犬每日口服依鲁替尼胶囊2.5～20 mg/kg，共7 d，然后镜检被标记的单核细胞，结果发现依鲁替尼能够与外周血液及肿瘤组织中的BTK结合，肿瘤斑块都有不同程度的减少。

Ⅰ期临床试验结果表明，对于容易复发且不易治愈的NHL患者，依鲁替尼可与BTK形成不可逆结合，在服药后的4 h内不可逆结合率高达95%以上，该结合对周围血细胞无显著影响^[14]。一项对48位CLL患者每日po依鲁替尼420 mg，治疗时间为15.6个月的试验结果显示总体应答率为58.3%，应答响应时间从5.6～24.2个月^[8]。在Ⅱ期临床试验中，111名MCL患者每日po依鲁替尼560 mg，治疗时间为8.3个月，结果显示总体应答率高达68%，完全应答率达到21%，另有47%的患者为部分应答，应答响应时间的中值为17.5个月^[15]。 5 药动学 5.1 吸收

依鲁替尼口服后吸收迅速，1～2 h可达最大血药浓度，其暴露量将增加至840 mg^[8]。在稳定状态下，从服药560 mg/d的患者体内检测到药-时曲线下面积（AUC）为（953±750）ng∙h/mL；从服药420 mg的患者体内检测到AUC为（680±517）ng∙h/mL。与禁食1夜后用药相比，非空腹服用依鲁替尼会使其暴露量增加近2倍。 5.2 分布

在体外试验中，依鲁替尼与人体血浆蛋白的可逆性结合率为97.3%，在50～1 000 ng/mL没有剂量相关^[16]。在稳定状态下，依鲁替尼的表观分布容积（V_d,ss/F）约为10 000 L。 5.3 代谢

依鲁替尼主要通过细胞色素P450（CYP3A和少部分的CYP2D6）代谢，代谢后产生多种代谢产物。其中，有效代谢产物PCI-45227是一种对BTK具有抑制活性的二氢二醇物质。与依鲁替尼相比，这种代谢物对BTK的抑制作用更强，约是依鲁替尼的15倍。在稳定状态下，PCI-45227的平均代谢率为1～2.8。 5.4 消除

依鲁替尼的表观清除率（CL/F）约为1 000 L/h，半衰期（t_1/2）为4～6 h^[8]。依鲁替尼在体内主要以代谢产物的形式存在，随粪便排出体外。通过给健康受试者口服放射性¹⁴C标记的依鲁替尼，发现近90%的放射物在168 h内消除，其中大多（约80%）随粪便排出，近10%随尿液排出，约1%以原形随粪便排出。

依鲁替尼的消除不会随年龄（37～84岁）和性别而产生变化，但在中度肝损伤患者体内其系统性暴露量较健康受试者高6倍。 6 药物相互作用

依鲁替尼主要通过CYP3A代谢，因而在与CYP3A抑制剂或诱导剂同时服用时，其暴露量将会受到影响。酮康唑是CYP3A强抑制剂，能使依鲁替尼的最大血药浓度（C_max）和AUC分别增加29、24倍；中度CYP3A抑制剂能使依鲁替尼的C_max和AUC分别增加6、9倍^[8]。

利福平是强CYP3A诱导剂，能使依鲁替尼的暴露量降低为原来的1/10；中度CYP3A诱导剂也能使依鲁替尼的暴露量降低为原来的1/3^[9]。这种暴露量的改变并不是希望的结果。因此，应避免依鲁替尼与中度或强CYP3A抑制剂及诱导剂同时服用，这种强抑制剂还包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素和泰利霉素，强诱导剂还包括卡马西平、利福平和苯妥英等。 7 不良反应

在Ⅱ期临床研究中，51名CLL患者每日口服依鲁替尼420 mg，治疗时间为21个月，出现的不良反应大多数属于1或2级，约20%的患者出现了腹泻、上呼吸道感染、乏力、咳嗽、关节痛、药疹、发热或轻微水肿等，出现3或3级以上血液病不良反应较少，包括血小板减少（10%），嗜中性白细胞减少（15%）^[17]；111名MCL患者每日口服依鲁替尼560 mg，治疗时间为8.3个月，出现的不良反应也大多属于1或2级，近20%的患者出现了腹泻、乏力、恶心、轻微水肿、呼吸障碍、便秘、呕吐或食欲减退等，出现3或3级以上血液病不良反应同样较少，包括嗜中性粒细胞减少（16%），血小板减少（11%）和贫血（10%）^[8]。 8 结语

分子靶向抗肿瘤药物以选择性高、毒性低、活性强的特点引领目前肿瘤治疗的发展方向。依鲁替尼是口服的BTK抑制剂类首创新药，是作用于BTK的新型分子靶向抗肿瘤药物，对B细胞淋巴瘤作用明显，现已批准作为MCL和CLL的治疗药物。但是，依鲁替尼潜在的药物相互作用尚未得到充分的认识，因此需要更进一步的研究。

另有研究表明，依鲁替尼对其他B细胞淋巴瘤（包括小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤）也有一定的作用^[17,18,19]。因此，进行相关的药效、临床与药动学研究后，依鲁替尼具有良好的开发前景。搞清楚与其他药物的相互作用、增加新的适应症也将是未来研究的重点。