ARTPQ为新一代的青蒿素抗疟药物，该药以速效、高效无抗性、低毒、短疗程为特点，是一个理想的抗疟药，特别对抗药性恶性疟具有良好的治疗效果。在大鼠14 d给药毒性试验研究中，ARTPQ低、中、高剂量（35、70、120 mg/kg）组大鼠子宫质量分别为（0.424±0.064）、（0.415±0.068）、（0.431±0.071）g，低于阴性对照组（0.623±0.209）g，差异具有显著性。病理检查结果显示各剂量组子宫未出现病理改变，且各剂量组子宫质量均处于正常值范围内（对照组子宫质量偏高原因为30%个体处于发情期），故14 d给药毒性试验认为药物ARTPQ对大鼠子宫无毒副作用。在试验审查中生殖毒理人员认为此药物可能影响大鼠生殖内分泌系统，进一步影响大鼠动情周期。因此，按照14 d给药毒性试验剂量进行生殖内分泌相关的毒性试验设计，进一步探讨ARTPQ对大鼠生殖内分泌系统的作用。

ARTPQ由新南方青蒿药业有限公司提供，批号20130510。雌性Wistar大鼠60只，采购自北京维通利华实验动物有限公司，合格证号44007200004261。试剂盒采购于上海酶联生物科技有限公司，批号201310。

动物随机分4组，对照组和ARTPQ低、中、高剂量组（35、70、120 mg/kg），每组15只，ig给药14 d，每天给药1次，给药后用湿润医用棉签缓慢插入大鼠阴道，沿背侧阴道壁取出阴道上皮细胞样本，均匀涂布于载玻片上，采用巴氏染色法染色，显微镜低倍镜下观察大鼠发情周期。末次给药后24 h，大鼠不同动情期均采用眼眶采血法采集血液标本，酶联免疫法测定大鼠雌激素和肾上腺皮质激素的量。大鼠处死后进行大体解剖观察，称量卵巢、子宫、肾脏和肾上腺的质量，并计算其脏器系数，采用SPSS19.0软件进行统计分析。

ARTPQ低、中、高剂量组给药2 d后出现动情周期阶段不明显，给药3 d后出现动情周期紊乱，给药5 d后动情周期消失，大鼠维持在动情后期或动情间期。表明ARTPQ影响大鼠动情周期，抑制了卵泡的成熟与排卵。

大鼠子宫系数结果同14 d给药毒性试验，ARTPQ低、中、高剂量组大鼠子宫质量低于对照组，结果同大鼠动情周期检查相吻合。ARTPQ低、中、高剂量组大鼠卵巢系数及肾脏系数与对照组比较差异无显著性。ARTPQ低、中、高剂量组大鼠肾上腺系数高于对照组（P＜0.05、0.01），且呈现剂量线性相关性，结果见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 ARTPQ对大鼠卵巢、子宫、肾脏和肾上腺系数的影响 Table 1 Effect of ARTPQ on coefficient of ovary, uterus, kidney, and adrenal gland in rats 组 别 剂量/(mg∙kg−1) 卵巢/% 子宫/% 肾脏/% 肾上腺/% 对照 — 0.022±0.003 0.231±0.141 0.341±0.010 0.012±0.002 ARTPQ 35 0.022±0.002 0.140±0.088 0.364±0.172 0.016±0.001 70 0.024±0.007 0.135±0.018 0.378±0.304 0.018±0.001** 120 0.021±0.003 0.150±0.017 0.395±0.139 0.019±0.002** 与对照组比较：*P < 0.05, **P < 0.01 *P < 0.05, **P < 0.01 vs control group

表 1 ARTPQ对大鼠卵巢、子宫、肾脏和肾上腺系数的影响 Table 1 Effect of ARTPQ on coefficient of ovary, uterus, kidney, and adrenal gland in rats

ARTPQ低、中、高剂量组大鼠雌激素水平低于对照组，其中高剂量组与对照组比较差异具有显著性（P＜0.05）。ARTPQ低、中、高剂量组大鼠肾上腺皮质激素水平高于对照组，差异具有显著性 （P＜0.05、0.01），结果见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 ARTPQ对大鼠雌激素与肾上腺皮质激素的影响 Table 2 Effect of ARTPQ on estrogen and adrenal cortical hormone in rats 组别 剂量/(mg∙kg−1) 雌激素/ (ng∙mL−1) 肾上腺皮质激素/ (ng∙mL−1) 对照 — 116.2±8.4 110.3±47.1 ARTPQ 35 90.6±17.7 163.5±15.8** 70 90.3±5.8 146.3±35.6 120 81.7±27.7 163.1±12.6** 与对照组比较：*P < 0.05, **P < 0.01 *P < 0.05, **P < 0.01 vs control group

表 2 ARTPQ对大鼠雌激素与肾上腺皮质激素的影响 Table 2 Effect of ARTPQ on estrogen and adrenal cortical hormone in rats

大鼠动情周期受下丘脑-垂体-卵巢内分泌细胞调节轴的控制，当大鼠卵巢黄体萎缩后，血液中雌激素和孕激素水平下降，负反馈促进促性腺激素释放激素（GnRH）、腺垂体促性腺激素卵泡刺激素（FSH）及黄体生成素（LH）释放逐渐增多，刺激卵泡发育和分泌继续增加，子宫内膜出现增生期变化，大鼠表现为动情后期。随着卵泡的发育成熟，高浓度雌激素对下丘脑GnRH释放产生脉冲式强正反馈调节，并进而促进腺垂体LH、FSH分泌高峰，诱发排卵，大鼠表现为动情间期。LH、FSH在排卵后迅速下降，排卵后破裂的卵泡形成的黄体在LH作用下，继续分泌雌激素及分泌孕激素，于排卵后出现雌激素及孕激素高峰，子宫内膜由增生期变为分泌期，大鼠表现为动情前期。若大鼠未受孕，排卵后的卵泡发育为黄体，则高雌激素水平在同时存在的孕激素水平协同下，对下丘脑及垂体产生负反馈调节，GnRH、LH和FSH分泌进一步减少，随着黄体的萎缩，血液中雌激素、孕激素含量下降，子宫内膜坏死脱落，大鼠表现为动情期。

大鼠黄体形成后为非功能性黄体，交配刺激可形成功能性黄体，故未经交配刺激的大鼠黄体不能分泌孕激素，黄体萎缩速度较快，大鼠动情周期时间较短（约4～5 d）。若大鼠经过交配刺激而大鼠未受孕，则交配后一段时间受黄体分泌孕激素的作用，而表现为与受孕大鼠一样的特征，如摄食量、饮水量及体质量的迅速增加。

肾上腺激素为雌性动物雄激素的主要来源，可抑制卵巢功能，抑制FSH水平，引起卵巢卵泡不能发育成熟，不能排卵，形成囊状卵泡。试验过程中发现个别大鼠卵巢卵泡密集且较小，颜色暗红色，同时给药剂量组大鼠肾上腺质量高于对照组且呈线性相关性，且大鼠肾上腺激素明显高于对照组，初步判定，大鼠的动情周期紊乱为药物作用于肾上腺促进肾上腺激素的分泌增加引起。具体作用机制有待进一步研究。

肾上腺激素的功能较多，对实验动物生殖功能的影响易被忽略，且生殖毒性的特殊性，病理切片下不能发现的情况，在重复给药毒性试验下很容易忽略药物对实验动物生殖系统的影响。所以在重复给药毒性实验中加强对生殖系统功能的关注尤其是对实验动物内分泌功能的检测，更能反映药物的真实毒性结果。