2017, Vol. 32
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.1674-5515.2017.01.035 |
2. 南加州大学 凯克医学中心 诺里斯综合癌症中心, 美国 洛杉矶 90089;
3. 福建医科大学附属泉州第一医院 泌尿外科, 福建 泉州 362000
2. Norris Comprehensive Cancer Center, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles 90089, USA;
3. Department of Urology, the First Hospital of Quanzhou Affiliated Fujian Medical University, Quanzhou 362000, China
表观遗传修饰涉及多种疾病，包括癌症、糖尿病、自身免疫性疾病。以癌症为例，在恶性血液系统恶性肿瘤和实体瘤的初始、进展、转移和多药耐药的过程中，观察到累积的表观遗传变化。这表明表观遗传药物可能在癌症治疗中有潜在的疗效。最近，癌症被作为一种表观遗传疾病，异常的表观遗传改变导致参与细胞正常生长的关键基因失活，促进癌症发生和发展，这使得采取一些主动性表观遗传调节来对癌症进行治疗。表观遗传过程的可逆性导致了表观遗传药物的发展，各种报道显示在体外和体内表观遗传药物都具有抗癌潜力。因此DNA去甲基化药物已被确认为潜在的治疗药物[1-2]。
DNA甲基化是CpG二核苷酸中胞嘧啶残基5位加上一个甲基。这个过程在整个基因组是非常常见的。在肿瘤细胞中，异常甲基化模式是一种常见的现象，如导致抑癌基因沉默区域启动子高甲基化。与突变或缺失不同，这些沉默的基因通常有完整的DNA序列，这使化学逆转基因沉默成为一个令人兴奋的癌症治疗方法。DNA甲基转移酶（DNMT）催化从S-腺苷甲硫氨酸（SAM）供体将甲基转移到胞嘧啶5位上。由于DNMT作用的重要性，研究热点集中在开发能够干扰DNMT活性异常的药物[3]。各种有DNA去甲基化作用的化合物已被设计出来，特别是有作用于DNMT靶点的DNMT抑制剂，可重新激活高甲基化的肿瘤抑制基因，已有很多药物被开发出来，并陆续进入临床试验[4]。另外，通过干扰甲基转移反应，减少甲基供体，减缓DNA甲基化，以及影响三羧酸循环途径，增强DNA甲基化的氧化作用，这两方面的DNA去甲基作用也逐渐被重视。
1 DNMT靶点3个活性DNA甲基转移酶已在高等真核生物鉴定。DNMT1是一个维持DNA甲基转移酶，通过识别DNA复制过程中半甲基化DNA，使新合成CpG二核苷酸甲基化，其亲代链仍然保留甲基化。相反，DNMT3A、DNMT3B虽然也能使DNA半甲基化，但主要功能是在胚胎发育过程中通过从头DNA甲基转移酶形成DNA甲基化。DNA甲基化为几种甲基结合蛋白提供了一个平台。这些包括MBD1、MBD2、MBD3和MeCP2。这些反过来功能招募组蛋白修饰酶的染色质模板过程协调[5]，通过DNMT家族，在胞嘧啶核苷酸上5位甲基化。其中，DNMT3A在急性髓系白血病（AML）、骨髓增殖性疾病（MPD）和骨髓增生异常综合征（MDS）中发生突变。除了其催化活性外，DNMT3A具有染色质阅读的机制，如PWWP域，这可能有助于定位其到染色质上。后天突变的癌症也可能影响这一领域[6]。
1.1 掺入DNA并与DNMT共价结合这类DNMT抑制剂为核苷类似物，能够在DNA复制过程中掺入DNA, 然后被DNMT识别，通过与DNMT半胱氨酸残基上的巯基共价结合，从而使酶失活。5-氮杂胞嘧啶被代谢为5-氮-2′-脱氧胞苷三磷酸，作为碱基底物参与DNA复制进程，并进入DNA，5-氮杂胞嘧啶取代胞嘧啶。5-氮杂胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸被DNMT当作天然底物，并且DNMT通过亲核反应激活甲基化过程。这导致在胞嘧啶环的6位碳原子与DNMT之间形成共价键。这个共价键通常是借助5位碳原子通过β-消除反应断裂，当5位碳被氮取代时，反应5-氮杂胞嘧啶阻断。因此，DNMT与DNA保持共价结合，使DNMT的功能受阻。此外，共价结合物也损害DNA的功能和触发DNA损伤信号，导致被结合的DNMT降解[7]。
当然，DNA复制过程中的甲基化标志丢失被当作是被动去甲基化过程。地西他滨可诱导DNA损伤，在肿瘤细胞株中使DNA双链断裂，此外，DNMT1参与药物对细胞损伤反应。地西他滨诱导的DNA损伤以及DNMT1在DNA修复中的作用，表明药物诱导的去甲基化模式可以通过DNA修复机制发挥作用。为了对药物诱导去甲基化机制有更详细的了解，可以定量测定氮杂核苷掺入基因组DNA的比率。在小鼠成纤维细胞中，通过放射性标记的地西他滨发现，在基因组DNA中被5-氮杂胞嘧啶核苷替代胞嘧啶的比率可能高达10%。然而，大多数研究还是通过依赖药物DNMT1蛋白消耗方法替代非定量底物检测，从而证实氮杂核苷掺入DNA。当然，建立在基因组中5-氮杂胞嘧啶定量测定的分析方法也是可行的，也可作为一个潜在的生物标志物的响应预测的参数[8]。
阿扎胞苷是一种核糖核苷，因此必须化学修饰成脱氧核糖核苷三磷酸形式才能掺入DNA。然而，在阿扎胞苷被转化为脱氧核糖核苷三磷酸之前，有一部分被掺入RNA，从而影响RNA的各种功能，包括核糖体合成，因此，除了去甲基化外，还有一系列对细胞影响[9]。另一个DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨，不需要脱氧修饰，直接掺入DNA。因此，地西他滨比阿扎胞苷更具有选择性，且毒性较小，显示出更大的抑制实验模型中DNA甲基化和抗肿瘤活性[10]。DNMT抑制剂折布拉林经过化学修饰，作为胞嘧啶类似物掺入DNA。折布拉林比阿扎胞苷或地西他滨更稳定，且毒性低。虽然折布拉林出现了一些对癌细胞特异性，其作用机制是与氮杂核苷抑制剂类似。因此，折布拉林的去甲基活性也很难脱离于共价捕获DNMT导致耗竭的毒性作用[11]。
1.2 非共价地阻断DNMT的活性位点这类药物也能抑制DNMT的活性，直接阻断DNMT的活性，所以没有由共价捕获DNMT而引起的内在的毒性。这类化合物目前主要有表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和RG108，它们通过与DNMT酶的活性位点非共价结合，阻碍其与DNA的结合，从而阻断DNA的甲基化过程，抑制肿瘤细胞的增长。
EGCG是绿茶中主要的多酚化合物。EGCG影响各种生物途径和人类癌细胞株的DNMT的活性。EGCG结合并阻断人DNMT的活性位点，使癌细胞中甲基化沉默基因重新激活。EGCG中D、B环结构在抑制DNMT活性中起重要作用。分子模拟研究表明EGCG能与DNMT催化域中脯氨酸（1 223）、谷氨酸（1 265）、胱氨酸（1 225）、丝氨酸（1 229）和精氨酸（1 309）形成氢键[12]。然而，降解EGCG产生大量的强氧化剂过氧化氢，以及DNMT和其他蛋白质的氧化可能促进由EGCG在体外产生DNA甲基化抑制，但同时也对人正常细胞产生毒性。DNMT氧化的作用机制可能有机硒化合物参与，如氰酸苄酯。然而，在体内条件下，还没有机硒化合物被证明能够抑制DNA甲基化。EGCG直接结合到特异的miRNA（miR-33a、miR-122）导致其表达下调，EGCG和miRNA结合的特性与影响细胞miRNA水平的作用是一致的。EGCG对miRNAs的选择性以及结合特性可作为一个新的其调节代谢转录后机制[13]。对于人类的DNMT的催化结构域的三维同源模型已经建立，用于筛选鉴定出一种小分子DNMT抑制剂RG108。通过建模数据和其对纯化的重组DNMT催化活性的抑制能力，显示RG108能抑制DNMT的活性位点。RG108对DNMT抑制机制也是直接的和有选择性的，因此RG108在人类癌细胞株相对低毒。RG108是一个有吸引力的、作为新的药物开发的先导化合物有待进一步评价的候选药物[9]。
1.3 干扰DNMT与DNA的结合位点对非核苷类DNMT抑制剂还包含一些特征不明显的化合物。对氨基苯甲酸衍生物如抗心律失常药普鲁卡因胺、局部麻醉药普鲁卡因在细胞和小鼠移植瘤实验中都具有去甲基化活性。普鲁卡因胺能直接作用于CpG岛密集区，并特异性地抑制DNMT1的活性，降低了DNMT1对它的两个底物即半甲基化的DNA和甲基供体S-腺苷甲硫氨酸的亲和力，这样就显著降低了DNMT1持续合成半甲基化的DNA的能力，避免了DNA的超甲基化。与普鲁卡因胺结构相似的普鲁卡因通过与DNA的CpG岛密集区紧密结合，从而阻止DNMT与DNA结合，强烈地使超甲基化的CpG岛去甲基化，从而使沉默的抑癌基因重新表达，达到治疗肿瘤的目的。然而，普鲁卡因必须在高浓度时才有效，并且不是对所有细胞株都有效[9]。
1.4 抑制DNMT的基因表达另外一个抑制DNA甲基化的途径就是应用反义寡核苷酸从根本上抑制DNMT的基因表达，从而减少DNMT的合成。如MG98具有抗肿瘤活性，可直接作用于DNMT1 mRNA，减少肿瘤细胞中DNMT1表达，并诱导去甲基化，使沉默的抑癌基因p16表达。在小鼠红细胞白血病细胞中，发夹环已作为DNMT的竞争性底物，并能够诱导人结肠癌细胞抑癌基因p16的弱表达。此外，用DNMT1反义寡核苷酸基因转染人结肠癌细胞株HCT116和SW48导致去甲基化并重新激活p16。MG98目前已进入II期临床试验，但单个MG98的临床试验只观察到有限的疗效，而目前在治疗转移性肾细胞癌的II期临床试验是评估MG98和干扰素联合治疗的效果[14]。嵌合RNA寡核苷酸（CRO）能够针对特定的基因，减少DNMT的活性。双链嵌合RNA寡核苷酸（dsCRO）具有屏蔽DNMT1的能力，减少目标基因DNA甲基化。而单链嵌合RNA寡核苷酸（ssCRO）屏蔽DNMT1的能力是通过与细胞内RNA形成双链复合物，或通过与基因组DNA形成三螺旋结构。
每个寡核苷酸抑制剂包括至少1个修饰的CpG二核苷酸，作为DNA靶序列。在一条链上CpG中胞嘧啶被胞嘧啶类似物取代，而相反链上胞嘧啶未经改变，或被甲基化胞嘧啶取代，从而构建1条针对DNMTs的半甲基化作用靶点。这些寡核苷酸，包括MTC-422、MTC-423、MTC-424，分别通过体外DNMT抑制实验评价，用S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）抑制反应作为阳性对照。根据肿瘤细胞中的DNMT基因序列，设计并合成的3个siRNA分子，能沉默DNMT1、DNMT3A和DNMT3B基因，明显促进肝癌细胞的免疫原性蛋白的表达[4]。
2 甲基转移反应途径辅酶因子S-腺苷基甲硫氨酸（SAM）带有一个活化了的甲基，作为甲基化反应的甲基供体，是DNMT催化DNA甲基化所必需。SAM对DNA胞嘧啶残基的5位碳进行甲基化修饰，进而转化为去甲基化代谢物SAH。通过干扰甲基转移反应，减少SAM提供甲基供体，从而阻止了DNA甲基化[15]。
2.1 SAM与SAH辅酶因子SAM作为甲基化反应的甲基供体，是大多数DNMTs裂解DNA所必需。SAM对DNA胞嘧啶残基的5位碳进行甲基化修饰，进而转化为去甲基化代谢物SAH。SAH随后水解生成腺苷和同型半胱氨酸。SAH与DNMTs结合并抑制其催化反应，在生物转甲基化调节中起重要调节作用，因此SAH可作为甲基化反应的抑制剂。SAM与SAH比例对调节细胞甲基化所必需酶的活性是至关重要的。在组织中，SAM和SAH水平相当。因此，一些研究报道，在啮齿类动物模型中，膳食甲基缺乏引起SAM的消耗伴随着基因组和特定基因DNA的低甲基化[16]，导致癌基因的激活以及DNA高甲基化介导的TSG基因沉默，最终肿瘤生成[17]。可利用一些参与一碳代谢和蛋氨酸途径膳食因子的活性来调节SAM和SAH的比例。最重要的是叶酸、维生素B6和维生素B12。另外，当叶酸提供的量不足以确保充分的甲基化，胆碱、甜菜碱和蛋氨酸是非常重要的，它们有助于维持足够的SAM水平来保证甲基化[18]。
2.2 SAH类似物SAH类似物sinefungin已有抑制人DNMT的报道，但它是一种具有潜在毒性的非选择性抑制剂?#62;」茉贒NMTs序列一致性存在差异，但不同DNMTs都有一个保守的辅助因子的结合位点。DNMT1、DNMT3B的活性部位需要柔韧的同型半胱氨酸基团构象，这方面还未见关注。同型半胱氨酸单元采用扩展或折叠的构象，特别是扩展的构象是适合催化所必需的。潜在的同型半胱氨酸受限的SAH类似物是已经设计和合成出来了，可以选择性地结合DNMT1和DNMT3B[15]。
3 三羧酸循环途径DNA去甲基化酶（TET）代谢5-甲基胞嘧啶（5mC）生成几个氧化的中间体，包括5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）。这些中间体参与主动DNA去甲基化过程。3个TET家族成员在AML、MDS、MPD和CMML等癌症上都发生了突变[19-20]。α-酮戊二酸（α-KG）是TET酶的重要辅酶。通过影响三羧酸循环，可以调节代谢中间产物α-KG水平，从而增强TET酶活性，以达到DNA去甲基化作用。
3.1 α-KG与IDH1/2在肿瘤细胞中，通过提高作为能量源的谷氨酰胺利用率，来提升细胞内的α-KG水平。此外，IDH1、IDH2突变在继发性胶质母细胞瘤和急性髓系白血病（AML）都有发现。这些突变与代谢产物积累相关，竞争性抑制α-KG，而代谢产物如2-羟基戊二酸（2-HG）、富马酸和琥珀酸参与TCA循环[21-22]。此外，IDH1、IDH2突变导致获得性功能，使酶能催化α-KG，生成致癌代谢物2-HG，其可以抑制TET2活性，并最终导致甲基化表型改变，从而抑制造血细胞分化[23]。其他的致癌代谢物还有待发现，然而，可以推测其他的表观遗传事件可以由新变体酶所产生这些化合物调节。
α-KG可作为膳食补充剂，但长期使用这种膳食补充剂的安全性和生物后果还鲜为人知。据报道，α-通过抑制血管生成显示抗肿瘤作用[24]，此外，由于其在N-亚硝基二乙胺诱导的肝癌上可以积极调节转氨酶活性以及氧化-抗氧化失衡，还具有化学预防的性质[25]。α-KG是TET酶的一种辅助因子。运用有效性取决于细胞内的能量水平的代谢辅助因子来调节α-KG细胞水平，使在预防干预中通过调节去甲基化过程使基因表达的程序重调，不失为是一个很好的思路。
α-通过抑制血管生成显示抗肿瘤作用[24]，此外，由于其在N-亚硝基二乙胺诱导的肝癌上可以积极调节转氨酶活性以及氧化-抗氧化失衡，还具有化学预防的性质[25]。α-KG是TET酶的一种辅助因子。运用有效性取决于细胞内的能量水平的代谢辅助因子来调节α-KG细胞水平，使在预防干预中通过调节去甲基化过程使基因表达的程序重调，不失为是一个很好的思路。
3.2 NAD+与SIRT1细胞内NAD存在两种形式：NAD+和NADH，分别是氧化和还原形式。当ATP充裕，NAD+生物合成主要包括吡啶单核苷酸的形成，或分别从外源性前体烟酰胺（NAM）和烟酸（NA）得到烟酰胺单核苷酸（NMN）或烟酸单核苷酸（NAMN）当中一种，无论哪一种都是饮食中维生素B3。维生素B3或烟酸是一个重要的维生素，基本上存在于各种鱼类、肉类、花生和蘑菇。这些途径，也被称为Preiss-Handler途径，对NAD+平衡是很重要的。否则，NAD只能从色氨酸从头合成，或重新利用循环降解NAD产物烟酰胺[26-27]。
sirtuin是一类具有有益健康效应的NAD+依赖性去乙酰化酶。所有sirtuin都被NAD+激活，所以促进细胞中NAD+是研究的热点。sirtuin最为熟知的功能是参与帮助细胞调节能量输出以满足能量需求。SIRT1和一些其他sirtuin增强脂肪代谢和调节线粒体呼吸以优化能量获得。增强SIRT1活性有很多有益的作用，是目前公认的对癌症的发展潜在的预防策略和健康老龄化预防策略。增加SIRT1的活性可以通过不同类型的干预措施包括：（1）热量限制；（2）某些植物化学物质，如白藜芦醇；（3）使用补充NAD+前体增强NAD+生物合成（NA、NAM、NMN和NAMN）；（4）抑制其他NAD+消费的反应，如由聚（ADP-核糖）聚合酶催化的反应[28]。
4 其他在细胞实验中psammaplin A、Q可以抑制DNMT的活性，但其作用机制尚未阐明。另外，psammaplin A、Q也可以抑制组蛋白去乙酰化酶活性，因此作为组蛋白去乙酰化酶和DNA甲基转移酶两者的抑制剂应进一步评估[9, 29]。在体外，低浓度的psammaplin G具有抑制HDAC和DNMT1的活性，但也有关于psammaplin A没有体外抑制DNMT1活性的报道。这些差异可能与药物纯度、检测程序或细胞模型的变化相关[30]。
5 小结在表观遗传标记中，DNA甲基化是最重要的标志之一。癌变的标志是由遗传和表观遗传修饰引起的基因表达和蛋白质功能的异常。事实上，抑癌基因启动子甲基化是肿瘤细胞的共同特征。由于DNA甲基化是可逆的，负责这种表观遗传标记的DNMT被认为是有前途的治疗目标[31]。表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白尾巴共价修饰以及非编码RNAs的调控，这些变化是动态的，并作为对各种各样的环境和社会因素包括饮食的一种适应机制。大量研究证据表明，在食品和草药中发现的一些天然的生物活性化合物可以通过不同的表观遗传机制调节基因的表达。一碳代谢的营养成分，如叶酸、核黄素、维生素B6、维生素B12、胆碱、甜菜碱和蛋氨酸通过调节SAH水平来影响DNA甲基化[17]。正如表观遗传学异常已被证明是不同的健康状况包括癌偶然且必然的因素，因此直接或间接调节表观基因组的天然化合物有望成为在癌症预防和潜在抗肿瘤治疗上一个很好的方法。
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