2017, Vol. 32
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.1674-5515.2017.01.001 |
4-甲磺酰基苯乙酸是多种药物的重要中间体，其合成主要有3条路线。路线1[1]：以4-巯基苯乙酸乙酯为起始原料，经甲基化、氧化和水解生成目标产物。该路线的主要缺点是甲基化试剂（如碘甲烷、硫酸二甲酯等）毒性较大，氧化试剂（如mCPBA）在后处理过程中易造成爆炸危险。路线2[2]：以4-甲磺酰基苯乙酮为起始原料，经Willgerodt-Kindler反应合成2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇，再经水解反应得到目标产物4-甲磺酰基苯乙酸。该工艺路线的主要缺点是应用了通常需高温（130 ℃以上）、反应时间较长（10 h以上）且产率较低的Willgerodt-Kindler反应，不利于工业化生产。路线3[3]：以4-甲硫基苯乙酮为起始原料，经Willgerodt-Kindler反应、水解反应、过硫酸氢钾氧化制得4-甲磺酰基苯乙酸。该路线分3步进行，第1步同样存在温度高时间长的问题，且起始原料4-甲硫基苯乙酮价格昂贵，市场短缺（质量分数99%的4-甲硫基苯乙酮价格为15.4万元/kg；而质量分数99%的4-甲磺酰基苯乙酮价格为7 600元/kg），故路线3不但路线长、步骤多，还大大增加了成本，不利于工业化生产。通过以上比较，本着合成工艺过程中毒性小、成本低的原则，本研究选择路线2进行合成工艺改进。通过对合成工艺的研究发现，硅胶固载氟硼酸（HBF4·SiO2）作为催化剂在合成4-甲磺酰基苯乙酸的反应中表现了良好的催化效果。因此本实验以4-甲磺酰基苯乙酮为起始原料，在催化剂硅胶固载氟硼酸的作用下，经Willgerodt-Kindler反应得到2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇，再经水解反应得到目标产物4-甲磺酰基苯乙酸。此合成工艺避免了经典Willgerodt-Kindler反应所须的长时、高温等要求，且成本较低、收率较高，更适合用于工业化生产。合成路线见图 1。
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图 1 4-甲磺酰基苯乙酸的合成路线 Fig. 1 Synthetic route for 4-methylsulphonylbenzoic acid |
1 仪器与试剂
Bruker Avance 400 MHz型核磁共振波谱仪（瑞士Bruker公司）；YRT-3熔点仪（天津大学精密仪器厂）；Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪（美国Thermo公司）；4-甲磺酰基苯乙酮为市售工业原料，HPLC法测定质量分数≥98%。200~300目硅胶、甲基叔丁基醚、HBF4溶液、升华硫、吗啉、醋酸乙酯、甲醇、乙醇、氢氧化钠等均为市售分析纯。
2 方法与结果 2.1 催化剂HBF4·SiO2的制备圆底烧瓶中依次加入硅胶26.7 g、甲基叔丁基醚100 mL，搅拌，再缓慢加入40% HBF4溶液3.3 g。室温条件下搅拌3 h，减压蒸干溶剂。所得产物在100 ℃真空条件下干燥，即得HBF4·SiO2白色粉末。
2.2 2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇的合成向四口瓶中依次加入4-甲磺酰基苯乙酮（10 g，50 mmol）、升华硫（1.9 g，60 mmol）、HBF4·SiO2粉末（5 g，2.5 mmol）、吗啉（5.3 mL，60 mmol），搅拌，升温至80~85 ℃呈熔融状态反应3 h。后降温至75 ℃，加入醋酸乙酯50 mL，趁热滤过，除去催化剂。再将滤液减压蒸去溶剂，加入甲醇50 mL，室温条件下搅拌析晶。抽滤，得到黄色固体粉末12.6 g，产率83.4%，无需纯化直接用于下步水解反应。
2.3 4-甲磺酰基苯乙酸的合成向四口瓶中依次加入上步得到的2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇（12.6 g，42 mmol）、乙醇65 mL、50% NaOH溶液13 mL，搅拌加热至80~85 ℃反应6 h。减压蒸去乙醇，向剩余物中加入水50 mL，室温下静置1 h，产生墨绿色絮状沉淀，滤过，得淡红色透明溶液。在0 ℃条件下，用2 mol/L盐酸调pH值约2。滤过，得到白色固体，抽滤，干燥，称定，质量为8.14 g。
mp 134~136 ℃，ESI-MS m/z：427 [2M-H]−。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：3.19（s，3H），3.72（s，2H），7.52~7.54（m，2H），7.85~7.87（m，2H），12.50（s，1H）。与文献报道[4-5]数据基本一致，鉴定目标化合物为4-甲磺酰基苯乙酸。
色谱条件：Inertsil ODS-3色谱柱（250 mm× 4.6 mm，5 μm）；流动相为0.02 mol/L磷酸二氢钠溶液-乙腈（65:35）；体积流量为1 mL/min；进样量为5 μL；柱温为40 ℃。在上述色谱条件下，采用面积归一化法测得4-甲磺酰基苯乙酸的质量分数为99.8%。
以4-甲磺酰基苯乙酮计算，两步反应总收率约75%。
3 讨论实验针对4-甲磺酰基苯乙酸进行了合成工艺改进，使其更适合工业化生产。以4-甲磺酰基苯乙酮为起始原料，采用硅胶固载氟硼酸（HBF4·SiO2）作为催化剂合成了中间体2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇，后经水解得到产物4-甲磺酰基苯乙酸。与经典的Willgerodt-Kindler方法比较，降低了反应温度（通常近于130 ℃，改进后为80 ℃左右）、缩短了反应时间（通常需10 h以上，改进后仅需3 h）、催化剂可回收再利用，总收率提高到75%，且与文献报道的路线3比较，原材料价格低廉，产品成本大大降低。
综上所述，改进后的工艺原材料价格低廉易购买，反应条件温和，催化剂制备简单可回收利用，收率较高，操作方便，适合用于4-甲磺酰基苯乙酸工业化放大生产。
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