表皮生长因子受体（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最为重要的两个肿瘤驱动基因，靶向治疗逐渐取代传统化疗，成为晚期患者的标准治疗方案。Met基因的激活突变、扩增和过度表达被认为是NSCLC下一个重要的潜在治疗靶点^[1]。c-Met是Met基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体（RTKs）超家族，由膜外Sema域、PSI域、IPT域和膜内JM域、催化域、C末端组成^[2]，主要表达于上皮细胞。HGF是目前发现的c-Met的唯一配体，属于纤维蛋白溶酶原家族，由N末端、Kringle域、C末端组成，主要表达于间质细胞，亦可表达于肿瘤细胞而通过自分泌机制发挥作用。HGF与c-Met的Sema域结合使c-Met发生二聚、酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和NF-κB等，发挥其促细胞增殖、细胞存活、血管生成、形态发生、细胞分散等效应。HGF/c-Met在正常人中促进组织的分化与修复，而在肿瘤患者中则促进肿瘤细胞的增殖与转移。本文主要对作用于Met靶点的非小细胞肺癌治疗药物的研究进展进行综述。

在肿瘤中，c-Met信号通路异常激活通常是由于受体或配体的过表达、基因扩增和基因突变造成，其中受体或配体的过度表达是最常见的原因^[3]。

近期研究表明，NSCLC中HGF/c-Met过表达与淋巴管生成相关^[4]。使用免疫染色检测113例NSCLC组织和113例正常肺组织中的微淋巴管密度（LMVD）、HGF-α、c-Met、血管内皮生长因子（VEGF-C）水平，结果表明，HGF-α、c-Met、VEGF-C在NSCLC中的表达水平显著高于正常组织，HGF-α的表达水平与c-Met、VEGF-C的表达水平显著相关。在NSCLC组织中，HGF-α、c-Met、VEGF-C水平与LMVD显著相关，淋巴结转移在HGF-α、c-Met、VEGF-C阳性组中发生率较高。提示HGF-α、c-Met、VEGF-C共同作用于NSCLC的淋巴管生成和淋巴结转移。

Zhuang等^[5]发现，c-Met和RON在子宫内膜腺癌中的表达要显著高于正常组织（P＜0.01）。c-Met的表达与组织学分级有关，RON的表达与组织学分级、肌肉浸润、淋巴结转移有关（P＜0.05）。Wang等^[6]发现，CD44、CD47、c-Met在卵巢透明细胞癌中（OCCC）显著高表达，三者之间两两相关并呈协同作用。另外OCCC中还存在Met基因的扩增^[7]。结直肠癌中存在c-Met高表达，Gao等^[8]的一项Meta分析表明结直肠癌中c-Met的高表达是预后不良因素，总生存期和无病生存期显著缩短。

很多原发性肿瘤中都发现有Met基因的扩增，包括61%NSCLC和35%SCLC^[9]。在NSCLC中，67%腺癌、57%大细胞癌、57%鳞癌中存在Met基因扩增^[10]。在既往未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的肺腺癌患者中，2%～21%存在Met基因扩增，其并被认为是主要的肿瘤驱动基因^[11]。Met基因扩增也可继发于TKI的治疗，在厄洛替尼或吉非替尼治疗后产生耐药的NSCLC患者中Met基因扩增占5%～25%^[12]，被认为是与EGFR TKIs获得性耐药最为相关的机制之一。c-Met TKIs的应用，可以恢复患者对EGFR TKI的敏感性。诊断为高水平的Met基因拷贝数增加的NSCLC患者预后不良，尤其是病理分型为腺癌者^[13]。

10%～20%胃癌患者中也存在Met基因拷贝数的增加，可能作为信号通路旁路而导致EGFR/HER2抑制剂耐药^[14]。Peng等^[15]的一项Meta分析表明Met基因扩增和高表达是胃癌的一项预后不良因素。

Met基因突变的发生率较低，不同种族中又有不同，发生率较高的是东亚人^[16]。最近Awad等研究人员通过大样本基因组测序，分析了6 376例实体瘤和血液肿瘤标本，在933例非鳞细胞的NSCLC（其中873例为腺癌）中，28例（3%）具有Met基因14号外显子突变。这一突变比例与ALK重排相似，高于ROS1、RET和NTRK1重排，且突变的28例病例均为白色人种，19例（68%）为女性；中位年龄为72.5岁，显著高于EGFR和KRAS突变人群；不吸烟人群的比例（36%）介于EGFR突变人群和KRAS突变人群之间。而且，Ⅰ期病例的比例（46%）亦显著高于另外两个突变人群。基因组拷贝数分析证实，在14号外显子突变病例中，6例（21%）同时伴有高水平的Met基因拷贝数增加，8例（29%）伴有低水平的Met基因拷贝数增加。Ⅳ期肺癌病例较Ⅰ～Ⅲ期更容易发生Met基因扩增 ^[17]。

基于HGF/c-Met信号通路异常激活促进了多种肿瘤的发生发展，Met基因异常成为NSCLC及其他多种肿瘤的重要潜在治疗靶点。依据HGF/c-Met信号通路中作用位点的不同，可将靶向治疗药物分为抗HGF单克隆抗体、抗c-Met单克隆抗体和小分子抑制剂3类。抗HGF单克隆抗体、抗c-Met单克隆抗体分别与HGF和c-Met结合，从而阻止HGF与c-Met的结合及受体磷酸化，阻止信号传导；小分子抑制剂主要指c-Met酪氨酸激酶抑制剂，作用于膜内催化域从而阻止蛋白磷酸化，阻断信号传导。其中酪氨酸激酶抑制剂又可分为选择性和非选择性两类，选择性抑制剂主要作用于c-Met，非选择性抑制剂可作用于包括c-Met在内的多种酪氨酸激酶受体。各类靶向治疗药物现多已进入临床试验阶段。

rilotumumab是Amgen公司研发的完全人源化的抗HGF IgG2的单克隆抗体。Ⅰ期临床试验结果表明，rilotumumab的最大耐受剂量为20 mg/kg，每两周1次，主要不良反应为中低程度的乏力、恶心、便秘和周围水肿^[18]。Ⅰb期临床试验表明rilotumumab与抗血管生成药物联合使用耐受性和安全性良好。对于进展期或转移的胃癌患者，特别是存在c-Met信号通路异常者，rilotumumab联合标准化疗能使患者显著获益^[19]。目前，rilotumumab联合厄洛替尼治疗胃癌、胃食管结合部癌及NSCLC等的Ⅱ临床试验正在进行当中。

ficlatuzumab是美国Aveo公司研发的人源化抗HGF IgG1的单克隆抗体。Ⅰ期临床试验结果显示，ficlatuzumab（20 mg/kg，每两周1次）联合吉非替尼（250 mg，1次/d），15例亚洲NSCLC患者中5例获得了缓解。主要不良反应为皮疹、咳嗽、腹泻、食欲减退、水肿、乏力、药物过敏反应^[20]。Ⅱ期临床试验^[21]，纳入未经EGFR-TKI治疗的188例晚期NSCLC患者（EGFR突变情况未知），将其随机分为吉非替尼联合ficlatuzumab组和吉非替尼组。结果显示，两组的总体客观缓解率分别为43%、40%，中位无进展生存期（PFS）分别为5.6、4.7个月，两组比较差异无统计学意义。进一步的亚组分析显示吉非替尼联合ficlatuzumab组对c-Met低表达的患者有效率较高，特别是对同时存在EGFR突变和c-Met低表达的患者，其PFS获益较大。

onartuzumab是美国基因泰克与罗氏公司联合研发的人源化抗c-Met单克隆抗体。Ⅰ期临床试验推荐剂量为15 mg/kg，每3周1次。主要不良反为恶心呕吐、腹泻、皮疹、乏力、低蛋白血症^[22]。已经结束的Ⅱ期临床试验共入组137例患者，比较onartuzumab联合厄洛替尼与安慰剂联合厄洛替尼用于二线或三线治疗NSCLC的疗效。结果显示，在ITT人群中PFS和总生存期（OS）没有显著获益。但c-Met IHC者显著获益，平均PFS和OS延长。另外c-Met FISH（+）或FISH（−）/IHC者OS获益，但c-Met IHC者，onartuzumab联合厄洛替尼治疗产生了相反的不利影响^[23]。近期公布的Ⅲ期试验共入组499例Ⅲb期～Ⅳ期c-Met IHC阳性的NSCLC患者，比较onartuzuma联合厄洛替尼与安慰剂联合厄洛替尼的疗效，主要终点为OS。结果显示，onartuzuma联合厄洛替尼不能改善OS、PFS和总体有效率。

tivantinib是美国ArQule公司与日本Daiichi Sankyo公司联合研发的非ATP竞争性的选择性c-Met抑制剂。它既可以抑制c-Met磷酸化，又可以抑制微管蛋白的聚合^[24]。Ⅰ期临床试验，tivantinib联合厄洛替尼使8名NSCLC患者中5名疾病稳定延长，推荐剂量为360 mg，2次/d。联合用药耐受性良好，主要不良反应为乏力、恶心、呕吐、腹泻^[25]。Ⅱ期临床试验共入组167例未经EGFR TKI治疗的进展期NSCLC患者，随机分组，评价tivantinib联合厄洛替尼的疗效，主要终点为PFS。结果显示，PFS中位数在两组ITT人群中没有显著差异，但在调整主要预后因素之后，PFS在治疗组ITT人群中显著延长。非鳞癌、EGFR野生型、KRAS突变患者接受tivantinib联合厄洛替尼治疗后，PFS和OS显著获益，新的转移癌发生时间延迟7.4个月。主要不良反应为皮疹、厌食、腹泻、乏力、恶心、呕吐，发生率及严重程度之间无统计学意义^[26]。Ⅲ期试验入组未经EGFR TKI和c-Met TKI治疗的非鳞癌患者，比较tivantinib联合厄洛替尼与厄洛替尼单药的疗效，主要终点为OS。中期分析发现不能达到终点指标而提前终止。研究结果表明，在ITT人群中，联合用药使PFS和客观缓解率（ORR）显著获益，但OS并没有显著延长。但是在c-Met IHC的患者中，OS显著获益^[27]。另一项Ⅲ期试验正在进行中，主要评价厄洛替尼联合tivantinib与厄洛替尼联合安慰剂用于非鳞癌EGFR野生型亚洲NSCLC患者的疗效。

cabozantinib是美国Exelixis与Bristol-Myers Squibb共同研发的ATP竞争性的非选择性抑制剂，可作用于c-Met、VEGFR2、RET、KIT等。2012年已被FDA批准用于治疗进展性转移性甲状腺髓样癌。Ⅰ期临床试验显示其与厄洛替尼联合应用安全性及耐受性较好。Ⅱ期试验共入组9种实体瘤483例患者。结果显示，NSCLC患者ORR达到40%，其中13%患者达到部分缓解（PR），伴EGFR/KRAS突变的患者获益更为显著^[28]。其他Ⅱ期临床试验显示，cabozantinib对于进展期卵巢癌、前列腺癌等亦有效。

foretinib是Exelixis公司研发的非选择性抑制剂，可作用于c-Met、VEGFR、RON、AXL、PDGFR-β、KIT、FLT3、TIE-2等。Ⅰ期临床试验推荐最大耐受剂量为3.6 mg/kg，每两周进行5 d的连续治疗，药物耐受性良好。常见不良反应为高血压、乏力、腹泻、呕吐、蛋白尿、血尿^[29]。Ⅱ期临床试验共入组74例乳头状肾细胞癌患者，结果显示，foretinib的抗肿瘤活性在c-Met种系突变的患者中尤为突出^[30]。目前foretinib联合厄洛替尼治疗进展或转移期的NSCLC患者的Ⅰ、Ⅱ期临床试验正在进行。

克里唑替尼是美国辉瑞公司研发的ATP竞争性的非选择性抑制剂，可作用于c-Met、ALK、RON等^[31]。2011年已被FDA批准用于治疗EML4-ALK基因融合的晚期NSCLC患者。事实上，克里唑替尼的研发最初是针对c-Met进行的。Ⅰ期临床试验评价了克里唑替尼（250 mg，2次/d）治疗c-Met扩增晚期NSCLC的疗效和安全性。受试者依据c-Met扩增程度（FISH法）分为低度、中度和高度3组。结果显示，3组治疗有效率分别为0%、17%、67%。不良反应主要为腹泻、恶心、呕吐、周围性水肿和视觉障碍^[21]。最近Awad等^[17]报道了1例Met突变的病例经克唑替尼治疗后肿瘤显著缩小的病例：64岁不吸烟女性患者，诊断Ⅳ期低分化NSCLC，倾向腺癌。具有Met基因14号外显子突变，同时伴有高水平的Met基因扩增而不伴有EGFR、ALK等其他常见驱动突变。qRT-PCR证实该患者具有14号外显子跳跃。一线化疗出现疾病进展，开始口服克唑替尼250 mg，2次/d，8周后复查显示全身多处病灶均显著缩小，治疗反应持续了8个月。证实Met基因14号外显子突变可作为治疗靶点。

除此之外，新近关于HGF/c-Met的研究，还为NSCLC的治疗提供了一些新思路。c-Met不仅表达于肿瘤细胞，也可表达于肿瘤相关间质细胞。Finisguerra等^[32]发现，HGF/c-Met参与了中性粒细胞的聚集和杀伤作用。缺失c-Met的中性粒细胞向肿瘤部位的浸润能力和释放NO杀伤肿瘤细胞的能力均减弱。这一研究结果提示c-Met TKI可能会促进肿瘤的生长和转移而并不能使患者受益，同时也提示了c-Met TKI可能具有抗炎作用。

Park等^[33]还发现c-Met存在新的亚型（^△13Met）可以抑制HGF/c-Met信号通路并促进骨骼肌分化。^△13Met主要表达于人类骨骼肌细胞，相比于c-Met来说缺乏外显子13，仅具细胞外域，可与HGF结合但并无活性。

Niu等^[34]研究发现，miR-454高表达能够抑制c-Met介导的肿瘤发生发展，骨肉瘤中miR-454下调从而促进了肿瘤增殖与转移。提示miR-454可以作为骨肉瘤患者治疗的潜在靶点。

目前，HGF/c-Met已经成为NSCLC及其他多种肿瘤靶向治疗领域研究的一大亮点，其在肿瘤的发生、发展、转移、浸润中均发挥重要作用，并多提示预后不良，但关于HGF/c-Met的研究仍需深入。针对该肿瘤驱动基因的靶向药物虽多已进入临床试验阶段，但距离临床规范化使用仍有一段距离。另外，可靠甄别受益患者的检测方法，预防及克服获得性耐药等，也都是仍未解决的问题。