细胞与细胞间的连接在多细胞组织和器官的发育和结构维持过程中具有重要作用，从形态学上来看，桥粒是细胞间连接的重要结构，构成桥粒的蛋白分为3种类型：犰狳蛋白家族成员、桥粒钙黏蛋白超家族、血小板融素蛋白家族。桥粒钙黏蛋白主要包括桥粒芯糖蛋白（Dsg1～Dsg4）和桥粒芯胶蛋白（Dsc1～Dsc3），它们通过桥粒连接，形成了细胞之间的黏附中心并维持表皮的完整性。桥粒钙黏蛋白作为信号蛋白能参与细胞的增殖、分化及其形态形成^[1,2,3,4]。桥粒芯糖蛋白（Dsgs）和桥粒芯胶蛋白（Dscs）各亚型分别分布在不同的组织中。Dsg2和Dsc2在含有细胞桥粒的所有组织中均表达^[5,6]，Dsg1在表皮和黏膜的鳞状上皮的颗粒层和棘层上部表达^[7]，Dsg3和Dsc3大量存在于基底层，增生层和上皮的棘层上部^[8]，Dsc1主要集中在表皮基层和基层上部的分界处^[9]，Dsg4主要在皮肤的基底上层和毛囊表达^[10]。研究表明蛋白激酶C（PKC）、FBS、钙离子浓度^[11]和某些特定的转录调控因子^[12,13]可以影响桥粒钙黏蛋白的表达。Samuelov等^[14]证明桥粒钙黏蛋白的表达异常将破坏皮肤上皮的完整性，引起皮肤棘层松解造成皮肤组织之间的黏附散失，从而导致皮肤屏障功能障碍。Dsgs和Dscs作为黏附分子，不仅是细胞的重要结构，还对信号通路、组织的发育和形态形成有重要影响。因此本文将对桥粒钙黏蛋白对皮肤屏障功能方面的影响进行综述，为从皮肤组织缺陷角度研究皮肤性疾病提供一定的参考。

Dsg1～Dsg4在很多皮肤性疾病中起到重要作用，它们能维持细胞与细胞之间的黏附并保持表皮的完整性。Dsg1和Dsg3在皮肤和黏膜表达，Dsg2在含桥粒的所有组织中表达^[1]。有文献报道Dsgs的表达异常将导致细胞间的黏附力丧失和皮肤屏障功能障碍，研究证明天疱疮患者体内自身反应性免疫球蛋白lgG特异性地与角质形成细胞表面Dsg1或Dsg3结合，破坏了细胞间连接结构，导致角质形成细胞间黏附丧失^[15,16,17]。而葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症是由于葡萄球菌产生的表皮剥脱毒素特异性地辨认和水解黏附分子Dsg1，从Dsg1的胞外区EC3和EC4之间水解谷氨酸381-X肽键，从而导致角质形成细胞之间黏附丧失，表皮内产生大疱^[18,19]。另有文献报道Netherton综合征是由于编码丝氨酸蛋白酶抑制剂Lekti的SPINKS基因突变导致上皮Dsc1和Dsg1不正常分裂，从而引起角质层黏附力丧失和皮肤屏障功能障碍^[20]。Getsios等^[21]证明了正常表皮角质形成细胞NHEKs中Dsg1能增强悬浮细胞的聚合和上皮细胞的黏附力，在含有Dsc1和PG的成纤维细胞中Dsg1的表达水平对细胞间的黏附起着关键性的作用，并且Dsg1和Dsc1对细胞间的黏附也有重要影响，同时证明了这两种桥粒钙黏蛋白在调节细胞黏附上起着协同作用。Sherrill等^[22]从嗜酸性食管炎患者食管活检中发现Dsg1减少，通过整体动物实验发现Dsg1基因沉默导致食管上皮的不完整，诱导细胞分离导致屏障功能受损。

近年来，国内外对由桥粒钙黏蛋白的基因突变所导致的疾病研究越来越多。研究表明，致心律失常性右室心肌病（ARVC）的发病与桥粒蛋白编码基因的突变有关，而目前已经发现的与ARVC有关的基因有7个，其中包括Dsg2和Dsc2的基因突变。由Dsg2基因突变所导致的ARVC占10%～20%，在人和转基因小鼠体内发现Dsg2基因突变能导致ARVC，用电子显微镜观察发现组织之间的黏附散失^[23,24,25]，Rasmussen等^[26]以角质形成细胞为细胞模型，通过Western blotting、双向凝胶电泳和免疫组化等实验证明ARVC携带者Dsg2基因突变。王张生^[27]通过提取12例ARVC患者外周血的DNA进行PCR检测，发现ARVC患者Dsc2、JUP和Dsg2外显子片段基因存在错义突变。在头发毛囊组织中，Dsg4特异性地存在于皮层中，Bazzi等^[28]研究发现，在小鼠、大鼠和人中，Dsg4基因靶向突变导致稀毛症可能是由于在形态上毛囊细胞的黏附丧失^[10]。

桥粒芯糖蛋白各亚型的不同表达影响着组织分化和形态形成，当桥粒芯糖蛋白表达减少、增多或缺失时都会引起组织的改变。Rickman等^[29]证明编码Dsg1的基因不足将会表现出手掌和脚掌的表皮增厚从而导致纹状掌跖角化病。在小鼠体内Dsc1^[15]、Dsg3^[30]、Dsg4^[10]的丧失导致组织间黏附丧失引起起泡，同时还伴随着增殖和分化的改变。Dsc1通常在表皮上层表达。Chidgey等^[31]有针对性的敲除小鼠Dsc1基因，不久以后，小鼠表现出表皮脆弱，皮肤棘层松解，导致皮肤屏障功能障碍，而中性粒细胞在病灶部位蓄积进一步损失组织引起增殖、分化、角蛋白6和16的过多表达。

桥粒芯糖蛋白各亚型的不同表达影响着表皮的形态形成并能调节增殖和分化，在正常表皮，Dsg1和Dsg3分布在复层鳞状上皮细胞，主要在表皮和黏膜。在复层鳞状上皮的棘层和颗粒层的Dsg3异常表达导致从皮肤到黏膜上皮都伴随有屏障功能受损^[32]。文献报道，Dsg3能调节表皮的分化，Merritt等^[33]研究表明，特异性地使转基因小鼠表皮基底层的Dsg3过多表达，持续维持12周后，发现小鼠皮肤剥脱、角化过度、黏附丧失并伴随有分化的异常，对组织做免疫组化染色发现表皮棘层增厚。有一些常染色体隐性疾病都是由于黏附的丧失导致外胚层发育不良，皮肤脆性综合征由PKP1基因突变引起皮肤起泡，掌跖角化病等，然而，头发、汗腺和指甲的异常可能是由于外胚层在形态形成过程中发生改变所引起的^[34]。Dsg3和Dsc3在基底层、基底上层和增生层大量存在，Dsg1的表达与其他桥粒钙黏蛋白完全不同，它主要集中在基层和基层上部的分界处。在小鼠体内改变桥粒钙黏蛋白的正常表达将破坏表皮的结构和功能，证明了这些黏附分子对表皮的增殖、分化和形态形成的重要影响^{[7, 32, 33]}。

桥粒钙黏蛋白的主要作用是黏附和维持组织的完整性，针对桥粒钙黏蛋白出现的一些疾病主要是因为黏附丧失还是涉及桥粒钙黏蛋白调节信号通路还不太明确。因此这部分通过转基因或敲除小鼠基因来研究桥粒钙黏蛋白对细胞内信号转导途径的影响。Chen等^[35]在培养的SW480细胞中发现血小板亲和蛋白能和Dsg1、Dsg2、Dsc1、Dsc2等共同上调β-catenin/T细胞因子信号。通过改变表皮中桥粒钙黏蛋白的表达部位也能影响信号途径，转基因小鼠皮肤基底上层Dsg2的表达激活了P13激酶/ATK、MEK-MAPK、STAT3和NF-κB通路^[36]。Berkowitz等^[37,38]通过动物模型证明了PV lgG结合Dsg3激活了P38MAPK，阻止了自身抗体介导的HSP27磷酸化和细胞骨架的重排。

Dsg1有多种功能，不仅维持了细胞与细胞之间的黏附，而且能促进表皮的分化，如Dsg1能通过抑制EGFR-Erk1/2信号和MAPK/ERK信号来促进表皮的分化和形态形成，为皮肤角化病患者的治疗提供一种新的治疗靶点^[39,40]。尽管有研究报道下游信号RhoGTP酶导致分化，但对于在角质形成细胞上游的调节蛋白（GEFs或GAPs）能调节Rho信号还鲜为人知，Dubash等^[41]在GEF上游敲除Bcr，结果Bcr的缺失减少了Dsg1的表达并且阻碍了角质形成细胞MAL/SPF信号，GEF Bcr作为RhoA/MAL信号的调节者能通过Dsg1促进角质形成细胞的分化。结直肠癌的发生与多种原癌基因的激活和抑癌基因的失活有关，Dsc2是一种跨膜的黏附蛋白，有文献报道Dsc2在结直肠癌的发病进程中发挥重要作用，Kolegraff等^[42]证实了Dsc2的缺失能促进结直肠癌细胞的增殖并且激活AKT/β-catanin信号使体内肿瘤生长，说明Dsc2能抑制肿瘤的生长。在原发性肺癌中，Dsc3是一个潜在的诊断肺鳞状细胞癌的标志。Cui等^[43]通过实验证明在肺癌细胞中，Dsc3也能通过抑制表皮生长因子和细胞外信号调节激酶通路抑制肿瘤的增殖、扩散和转移。

细胞间连接是维持细胞形态和组织结构完整性的关键结构，而桥粒为细胞与细胞之间提供了一个强大的连接作用，这种连接需要抵抗强大的机械应力，目前国内外对桥粒的研究也越来越多，并取得了突破性的进展，如桥粒钙黏蛋白能影响细胞之间的黏附，细胞的分化和形态形成，随着遗传学技术和现代分子生物学的发展，使人们通过转基因或基因敲除等新技术认识到桥粒钙黏蛋白对维持组织完整性的重要性。研究表明桥粒钙黏蛋白对信号转导和激活信号通路后的影响对人类疾病和生物学的发展有了进一步的理解，但是这些特定的蛋白及其亚型与特定组织信号通路之间的关系还有待进一步研究。可借助于蛋白质组学、质谱分析、高通量筛选等方法作更深入的探讨，这将有利于与桥粒钙黏蛋白有关的皮肤性疾病的治疗手段的发展。