结直肠癌是最常见的消化道肿瘤，全球每年有近百万患者，同时患病人数在不断增长，由此产生的医疗费用也在不断地增长。卡培他滨或5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙被2013年版指南^[1]推荐为治疗晚期/转移性结直肠癌的一线化疗方案，且被临床认可，两种方案的疗效以及安全性评价多有文献报道。多数报道认为卡培他滨在临床应用方面具有一定的优势^[2]。随着药物经济学的出现，对治疗方案进行经济效益分析，可以减少医疗资源的消耗，降低社会成本，更具有现实意义^[3]。本文基于两种方案比较的Meta分析结果，利用TreeAge软件建立决策树模型，对两种方案在治疗晚期/转移性结直肠癌方面进行成本-效果分析，以期为临床用药提供参考，寻找更安全、有效、经济的治疗方案。

基于对两方案比较的5项随机对照临床试验（RCT试验）的Meta分析结果^{[4, 5, 6, 7, 8]}，纳入研究的检索时间截止到2013年12月，共计3 490例患者，包括4篇英文文献，1篇中文文献。

研究中所涉及的成本主要包括直接成本、间接成本和隐性成本，由于后两者有很多不确定因素，因此本研究仅纳入直接医疗成本。直接医疗成本包括化疗费用、检查费用、就医费用和不良反应处理费用。本研究涉及的化疗药物有进口卡培他滨，5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙均为国产常用注射液剂型。检查费用包括尿常规、心电图、生化全项、入院血凝检测首次检查；CT每2个周期评价1次；肝功能、肾功能、血常规、肿瘤标志物CEA（消化系统）每个周期检查1次。就医费用主要包括挂号费、诊查费、床位费、护理费、取暖费、输液点滴费用、静脉注射器费用等。两种方案不良反应处理费用主要包括甲氧氯普胺缓解胃肠道症状，维生素B、维生素C缓解微循环，康惠尔透明贴和硫酸镁溶液外敷缓解静脉炎，地塞米松预防过敏，泮托拉唑、昂丹司琼缓解呕吐症状。

根据肿瘤患者化疗后状态的发展情况，选取了治疗肿瘤具有代表性的效果指标，同时结合文献报道^[9]和专家意见建立决策树模型，包括3个分支，即疾病缓解（包括完全缓解和部分缓解）、疾病稳定、治疗无效。采用成果-效果分析的二元模型，每个结局节点为直接医疗成本/效果，机会节点概率分别为疾病缓解率、疾病稳定率、治疗无效率。在敏感性分析中，各项费用的替代假设为“初始赋值±50%”，能覆盖常规波动范围，以尽量校正数据采集过程的偏差。

（1）成本效果比（CER）：治疗成本（C）与治疗效果（E）之比。

CER＝直接成本/（治疗后的疗效均值－治疗前的疗效均值）

（2）增量成本效果比（ICER）：卡培他滨组对于5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的增量成本与增量效果之比，为将各治疗方案按照成本或疗效排序后，依次计算治疗成本（C）之差与治疗效果（E）之差的比值，为C与E的差分。

1.5.1    统计方法 对计数数据进行疗效比较，进行描述性统计分析。组间比较采用χ²检验。

1.5.2    成本-效果分析使用软件 采用统计软件SPSS 17.0进行数据的统计分析，Excel 2003对成本和效果进行计算，用TreeAge Pro 2009进行决策分析，并构建了决策树，进行成本效果及敏感性分析。

共纳入了5个研究，均报道了疾病缓解和疾病稳定。在进行模型建立时，本研究认为报道无效但没有报道恶化与无缓解均是无效状态。卡培他滨组共纳入患者1 751例，疾病缓解率为28.95%，疾病稳定率为40.15%；5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组共纳入患者1 731例，疾病缓解率为27.61%，疾病稳定率为44.43%，两组的疾病缓解率、疾病稳定率无统计学意义。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组的疗效比较 Table 1 Comparison on efficacies between two groups 纳入研究 例数/例 干预措施 疾病缓解 疾病稳定 治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组 对照组 王晓毓等[4] 33 33 卡培他滨 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙 8例 6例 17例 18例 Di Costanzo等[5] 1 004 983 卡培他滨 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙 348例 380例 327例 364例 Seymour等[6] 111 111 卡培他滨 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙 16例 12例 40例 39例 Van Cutsem等[7] 301 301 卡培他滨 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙 57例 45例 171例 167例 Hoff等[8] 302 303 卡培他滨 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙 78例 35例 148例 181例 合计 1 751 1 731 卡培他滨 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙 28.95% 27.61% 40.15% 44.43%

表 1 两组的疗效比较 Table 1 Comparison on efficacies between two groups

卡培他滨组化疗费用高于5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组；两组的检查费用均为8 390元；卡培他滨组的就医费用、不良反应处理费用分别为28.00、43.44元，而5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的费用分别为5 052.40、3 858.00元。卡培他滨组的直接医疗成本远高于5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组的直接医疗成本 Table 2 Direct medical costs of two groups 组别 化疗药费 检查费用/元 就医费用/元 不良反应处理费用/元 合计/元 金额/元 构成比/% 金额/元 构成比/% 金额/元 构成比/% 金额/元 构成比/% 金额/元 构成比/% 卡培他滨 32 900.04 79.55 8 390 20.28 28.00 0.07 43.44 0.10 41 361.48 100.00 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙 3 969.60 18.66 8 390 39.45 5 052.40 23.75 3 858.00 18.14 21 270.00 100.00

表 2 两组的直接医疗成本 Table 2 Direct medical costs of two groups

如果仅基于直接医疗成本、原始治疗效果赋值以及治疗效果的概率进行决策判定，5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的经济效果分析的优势大于卡培他滨组，而卡培他滨组的疗效（0.65）略好于5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组（0.60），决策树模型见图 1。

图 1 决策树模型 Fig. 1 Decision tree model

卡培他滨组的成本为41 361.48元，治愈率为65%，CER为76 605.11；5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的成本为21 270.00元，治愈率为60%，CER为35 314.63，两组的ICER为629 255.33。见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组的成本-效果分析 Table 3 Analysis on costs-effectiveness between two groups 组别 成本/元 治愈率/% CER ICER 卡培他滨 41 361.48 65 76 605.11 629 255.33 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙 21 270.00 60 35 314.63

表 3 两组的成本-效果分析 Table 3 Analysis on costs-effectiveness between two groups

经临床调查发现，检查费用相对稳定，波动较小，卡培他滨的不良反应处理费较少，对结果影响不大；而卡培他滨的价格，5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的不良反应处理费用、住院费用所占比例较高，所以对这3个因素进行敏感性分析。

2.5.1    卡培他滨的价格变化 当5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的总价固定时，卡培他滨组的总价随着卡培他滨单价的增减而相应的增减，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 卡培他滨的价格变化 Table 4 Changes on price of capecitabine 增减比例/ % 卡培他滨单价/元 卡培他滨组总价/元 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组总价/元 ＋50 587.51 57 812.28 21 270 ＋25 489.59 49 587.00 21 270 0 391.67 41 361.72 21 270 -25 293.75 33 136.44 21 270 -50 195.85 24 912.84 21 270

表 4 卡培他滨的价格变化 Table 4 Changes on price of capecitabine

2.5.2    5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组不良反应处理费用的变化 当卡培他滨组的总价固定时，5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的总价随着不良反应处理费用的增减而相应的增减，但当不良反应处理费用降到一定比例时，5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的总价随着不良反应处理费用的减少反而增加，见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组不良反应处理费用的变化 Table 5 Changes on adverse reaction costs of 5-FU+LV group 增减比例/% 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组 卡培他滨组 总价/元 不良反应费用/元 总价/元 ＋50 5 787.0 23 199.0 41 361.72 ＋25 4 822.5 22 234.5 41 361.72 0 3 858.0 21 270.0 41 361.72 -25 2 893.5 17 701.4 41 361.72 -50 1 929.0 19 341.0 41 361.72

表 5 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组不良反应处理费用的变化 Table 5 Changes on adverse reaction costs of 5-FU+LV group

2.5.3    5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组住院费用的变化 当卡培他滨组的总价固定时，5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的总价随着住院费用的增减而相应增减，见表 6。

表 6(Table 6)

表 6 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组住院费用的变化 Table 6 Changes on hospitalization costs of 5-FU+LV group 增减比例/% 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组 卡培他滨组 总价/元 住院费/元 总价/元 ＋50 4 158 22 656 41 361.72 ＋25 3 465 21 963 41 361.72 0 2 772 21 270 41 361.72 −25 2 079 20 577 41 361.72 −50 1 386 19 884 41 361.72

表 6 5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组住院费用的变化 Table 6 Changes on hospitalization costs of 5-FU+LV group

2.5.4    卡培他滨组与5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的假设 针对表 4～6中的假设原因、假设类型以及假设影响进行了列表比较，见表 7。

表 7(Table 7)

表 7 卡培他滨组与5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组组的假设 Table 7 Suppose of capecitabine and 5-FU+LV groups 假设类型 假设内容 假设原因 假设影响 替代假设 成本 卡培他滨日用单价 采用进口药品 增加、减少药品价格 ±50% 成本 5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙的不良反应费用 价格较高或较低 减少、增加不良反应费用 ±50% 成本 5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙的住院费用 价格较高或较低 减少、增加住院费用 ±50%

表 7 卡培他滨组与5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组组的假设 Table 7 Suppose of capecitabine and 5-FU+LV groups

卡培他滨是氟尿嘧啶类药物，口服经肠道吸收，具有独特的靶向作用，由于其口服方便、毒副作用较少等特点，因此适合门诊治疗，对消化道肿瘤具有确切疗效^{[10, 11]}，我国已经将此种药物纳入《医疗保险药品目录》。卡培他滨已经被2013年版指南推荐作为治疗晚期/转移性结直肠癌的一线方案，而5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙也是长久以来临床公认的治疗晚期/转移性结直肠癌的方案，多数文献报道卡培他滨与5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙在治疗晚期/转移性结直肠癌方面的疗效至少是相当的。本研究基于两方案疗效比较的Meta分析，通过TreeAge软件建立了两方案在治疗晚期/转移性结直肠癌的决策树模型，结果发现卡培他滨组的疗效略好于5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组，但是治疗成本较高，并不成为首选方案。然而，在实际临床调查中发现，卡培他滨因其口服方便、副作用小等优点，成为很多患者的首选方案。因此，近几年来卡培他滨在治疗晚期/转移性结直肠癌方面较受青睐。

在疗效分析中，基于本研究的效果赋值，卡培他滨组的有效率是0.65，而5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的有效率是0.60，卡培他滨组的有效率略高于5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组。5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙采用的给药方式是静脉滴注，且化疗药由于存在较多不良反应，因此一般建议患者住院观察，其中的很多间接成本和隐性成本并未考虑在内，如误工费、陪护费、住宿费、精神损失费以及家属的路途往返费用等。而卡培他滨组的隐性费用相对较少，在家中口服更加方便^[12]。而且，相关文献报道卡培他滨的不良反应较少且发生率较低，其主要的不良反应是手足综合征，经临床证实严重程度较低，停药或减量即可缓解，因此不良反应的处置费用较5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙低。

由于药物的治疗成本中存在着不稳定因素，将影响得出结果的可靠性。为了使结论可靠，需要对药物治疗成本中的不稳定性因素进行敏感性分析^[13]。此文中敏感性分析使用的是单因素分析，结果表明，±50%卡培他滨的每日使用价格，±50%的5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙组的不良反应处置费用以及±50%住院费用，结局未发生逆转，决策树模型相对稳定。

目前临床上使用的多是进口卡培他滨，价格较高，而对5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙均为国产药品，价格相对便宜。据了解，部分医院已经使用国产卡培他滨，价格较便宜，因其现阶段使用不广泛，关于国产卡培他滨的疗效评价以及经济学评价少有文献报道，所以本文并未对其进行研究。

综上所述，TreeAge软件构建决策树的成本效果分析方法科学严谨，有助于临床科学合理用药决策，因此该法值得推荐。总体来说，卡培他滨使用方便、疗效稳定，价格方面具有较大的潜力，有助于临床治疗选择。