核苷类药物是临床应用最广泛的抗肝炎病毒药，作用靶点为乙肝病毒（HBV）多聚酶，抑制乙肝病毒HBV-DNA复制。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦是最常见的3种核苷类抗病毒药，拉米夫定对体外和实验性感染动物体内的HBV有较强的抑制作用，但该药易导致乙肝病毒变异而产生耐药性。阿德福韦酯属于第2个抗乙肝病毒核苷类药物，其抗病毒疗效较好，尤其对拉米夫定产生耐药的患者也有治疗作用，但HBV-DNA转阴速度缓慢且周期长，长期使用有明显的肾毒副作用。恩替卡韦是第3个抗乙肝病毒的核苷类药物，具有极强的抗乙肝病毒能力，对拉米夫定耐药者仍有很好的治疗作用，能迅速使HBV-DNA转阴，且安全性高，无明显不良反应^[1]。唐山市传染病医院是传染病专科医院，每年有超过1/3的患者为HBV感染者，其用药具有一定代表性。本研究对唐山市传染病医院2011—2015年口服抗HBV药物应用情况，包括药品名称、生产厂家、销售情况和用药合理性进行调查分析，以了解该类药物的应用发展趋势，为临床安全、有 效、经济用药和药品采购提供参考。

回顾性分析2011—2015年唐山市传染病医院核苷类抗肝炎病毒药物使用信息，包括药品名称、规格、生产厂家、用药数量和使用金额。

采用世界卫生组织推荐的限定日剂量（DDD）分析法，计算用药频度（DDDs）、日均费用（DDC）和药品使用金额排序（B）与各药DDDs排序（A）的比值（B/A）分析评价2011—2015年唐山市传染病医院口服抗肝炎病毒药物的使用情况。

DDD值是指达到主要治疗目的的用于成年人的药物平均日剂量，各药品的DDD值依据世界卫生组织推荐的DDD和《慢性乙型肝炎防治指南》^[2]、《新编药物学》^[3]和药品说明书的规定来确定。DDDs值越大，说明此药品使用频度越高，临床更倾向于选择此药品。DDC代表药品的总价格水平，表示患者应用该药的平均日费用，DDC越大，表示患者的经济负担越重。B/A值反映使用的药品与用药人数的同步性，该值越接近于1，表明同步良好。

DDDs＝该药年销售总量/该药的DDD值

DDC＝该药年总销售金额／该药的DDDs

采用Microsoft Excel 2000统计分析方法，计算各类药物的DDDs值及其排序、DDC值及其排序和B/A值。

2011—2015年唐山市传染病医院核苷类抗肝炎病毒药物销售金额逐年增加，增长率分别为35.68%、16.01%、18.56%、23.80%。5种核苷类抗病毒药中，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦销售额最大，三者销售额之和超过总销售额的90%，但三者在唐山市传染病医院近5年销售额构成比变化趋势有所不同，拉米夫定和阿德福韦酯的销售额构成比呈下降趋势，其销售金额构成比分别从2011年的31.38%、31.83%下降至2015年的14.41%、18.09%，而恩替卡韦呈上升趋势，其销售金额构成比从2011年的34.64%上升至2015年的59.98%。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 2011—2015年核苷类抗肝炎病毒药物的销售金额和构成比 Table 1 Consumption sum and constituent ratio of nucleoside drugs from 2011 to 2015 药物名称 2011年 2012年 2013年 2014年 2015年 金额/万元 构成比/% 金额/万元 构成比/% 金额/万元 构成比/% 金额/万元 构成比/% 金额/万元 构成比/% 拉米夫定片 145.20 31.38 161.74 25.76 173.83 23.87 161.92 18.75 154.07 14.41 阿德福韦酯 147.26 31.83 182.08 29.00 196.69 27.01 220.15 25.50 193.43 18.09 恩替卡韦 160.27 34.64 271.27 43.21 342.96 47.09 451.35 52.27 641.15 59.98 替比夫定片 9.98 2.16 12.78 2.04 13.09 1.80 23.11 2.68 35.68 3.34 富马酸替诺福 韦二吡呋酯 0.00 0.00 0.00 0.00 1.72 0.24 6.91 0.80 44.65 4.18 合计 462.71 100.00 627.81 100.00 728.28 100.00 863.44 100.00 1068.98 100.00

表 1 2011—2015年核苷类抗肝炎病毒药物的销售金额和构成比 Table 1 Consumption sum and constituent ratio of nucleoside drugs from 2011 to 2015

2011—2015年拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦的DDDs排序稳居前3位，说明三者的使用频度较高。但三者在唐山市传染病医院近5年DDDs排序变化趋势有所不同，阿德福韦酯和拉米夫定的DDDs排序由2011年的第1、2位下降为2015年的第2、3位，恩替卡韦的DDDs排序由2011年的第3位上升为2015年的第1位。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 2011—2015年核苷类抗肝炎病毒药物的DDDs Table 2 DDDs of nucleoside from 2011 to 2015 药物名称 2011年 2012年 2013年 2014年 2015年 DDDs 排序 DDDs 排序 DDDs 排序 DDDs 排序 DDDs 排序 拉米夫定片 96 866 2 115 136 2 126 042 3 128 618 3 118 300 3 阿德福韦酯 139 657 1 178 624 1 195 488 1 220 338 1 196 964 2 恩替卡韦 59 544 3 98 231 3 138 215 2 183 617 2 271 810 1 替比夫定片 4 228 4 5 453 4 5 838 4 10 374 4 16 226 4 富马酸替诺福韦二吡呋酯 89 5 390 5 9 180 5 合计 300 292 397 444 465 583 543 337 612 480

表 2 2011—2015年核苷类抗肝炎病毒药物的DDDs Table 2 DDDs of nucleoside from 2011 to 2015

富马酸替诺福韦二吡呋酯DDC值较大（DDC＞100），患者经济负担较重；阿德福韦酯的DDC值较小（DDC＜10），说明患者经济负担较轻。同时5种药物的DDC均有所下降，说明患者的经济负担有所减轻，其中富马酸替诺福韦二吡呋酯的DDC下降最显著，其DDC值由2013年的193.26下降为2015年的148.64，阿德福韦酯的DDC下降最小，其DDC值由2013年的10.54 下降为2015年的9.82。见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 2011—2015年核苷类抗肝炎病毒药物的DDC值 Table 3 DDC of nucleoside from 2011 to 2015 药物名称 2011年 2012年 2013年 2014年 2015年 DDC 排序 DDC 排序 DDC 排序 DDC 排序 DDC 排序 拉米夫定片 14.99 3 14.05 3 13.79 3 12.59 4 13.02 4 阿德福韦酯 10.54 4 10.19 4 10.06 4 9.99 5 9.82 5 恩替卡韦 26.92 1 27.62 1 24.81 1 24.58 2 23.59 2 替比夫定片 23.60 2 23.44 2 22.42 2 22.28 3 21.99 3 富马酸替诺福韦二吡呋酯 193.26 177.18 1 148.64 1

表 3 2011—2015年核苷类抗肝炎病毒药物的DDC值 Table 3 DDC of nucleoside from 2011 to 2015

2011—2015年唐山市传染病医院各种核苷类抗肝炎病毒药物B/A值大部分接近1，表明销售金额与使用频度的同步性较好。见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 2011—2015年核苷类抗肝炎病毒药物的B/A值 Table 4 B/A of nucleoside drugs from 2011 to 2015 药物名称 B/A 2011年 2012年 2013年 2014年 2015年 拉米夫定片 1.50 1.50 1.00 1.00 1.00 阿德福韦酯 2.00 2.00 2.00 2.00 1.00 恩替卡韦 0.33 0.33 0.50 0.50 1.00 替比夫定片 1.00 1.00 1.00 1.00 1.25 富马酸替诺福韦二吡呋酯 — — 1.00 1.00 0.80

表 4 2011—2015年核苷类抗肝炎病毒药物的B/A值 Table 4 B/A of nucleoside drugs from 2011 to 2015

2011—2015年，唐山市传染病医院有5种共14个商品名的核苷类抗病毒药在使用，其中拉米夫定有2个（贺普丁、贺甘定）、阿德福韦酯有5个（贺维力、名正、阿甘定、久乐和代丁）、恩替卡韦有5个（博路定、润众、雷易得、恩甘定和甘倍轻）、替比夫定有1个（素比伏）、富马酸替诺福韦二吡呋酯片有1个（韦瑞德）。从表 1、2可知，近5年唐山市传染病医院核苷类抗肝炎病毒药物销售金额呈逐年增长，其中2012年销售金额增长率最大，为35.68%，2013年最小，为16.01%。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦的销售金额构成比和DDDs排序稳居前3位，但是3种药物的销售额构成比和DDDs排序变化趋势有所不同，拉米夫定和阿德福韦酯的销售金额构成比和DDDs排序呈下降趋势，而恩替卡韦呈上升趋势，说明恩替卡韦逐渐代替拉米夫定和阿德福韦酯成为临床用药首选。

拉米夫定是第1个进入临床的治疗肝炎病毒感染的内服核苷类药物，因其降低乙肝病毒-DNA水平确切而快速，在慢性乙型肝炎抗病毒中发挥重要作用，但只有部分患者实现完全应答可顺利停药，大多数患者则需长期治疗才能实现持久应答，随着治疗时间延长，因出现门冬氨酸变异而出现耐药^[4]。临床研究显示，拉米夫定治疗1、2、4年后临床耐药发生率分别为15%、38%、67%，给临床后续治疗带来困难^[5]。阿德福韦酯和恩替卡韦是新的核苷类抗病毒药。循证医学研究表明，恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的乙肝病毒感染者临床疗效优于阿德福韦酯^[6]，拉米夫定联合阿德福韦酯的临床疗效优于单用阿德福韦酯，与恩替卡韦相当^{[7, 8]}。因此恩替卡韦逐渐代替拉米夫定和阿德福韦酯，成为临床首选用药。

经济性是评价合理用药的主要指标之一，加之肝炎病毒感染者根治较难，复发率较高，多需长期服药，因此经济性对肝炎病毒感染者临床治疗尤为重要。由表 3可以看出，富马酸替诺福韦二吡呋酯的DDC最大（DDC＞100），患者日均费用超过100元，说明患者经济负担较重，而阿德福韦酯DDC最小（DDC＜10），患者日均费用小于10元，说明患者经济负担较小。阿德福韦酯和替比夫定的日均费用均为20～30元，而拉米夫定日均费用为10～15元。

富马酸替诺福韦二吡呋酯片（韦瑞德）是近年被FDA批准上市的一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物，其临床适应症主要治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染^[9]，王旻昕等^[10]回顾性分析20例富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗慢性乙型肝炎的短期疗效，结果显示，富马酸替诺福韦二吡呋酯对慢性乙型肝炎应答迅速，临床疗效肯定，无明显不良反应。因此，鉴于该药用于肝炎病毒感染治疗的临床应用有限，加之价格较高，因此不宜用于肝炎病毒感染治疗的首选。

B/A值可反映销售的药品与用药人数是否同步，比值接近1.0（0.5～1.5）表明同步良好。由表 4可以看出，大部分药物B/A值接近于1，表明销售金额与使用频度的同步性较好。阿德福韦酯在2011—2014年的B/A值大于1.5，表明其用药频度较高，且日均费用较低，其社会效益大于经济效益。恩替卡韦在2011—2012年的B/A值小于0.5，表明其日均费用较高，且用药频度较高，其经济效益大于社会效益。

本研究结果显示，唐山市传染病医院核苷类抗病毒药治疗肝炎病毒基本符合相关临床治疗指南和专家共识，选药基本合理，符合安全、有效、经济的原则。但仍存在一些盲目选择进口药、高价药和新药的现象存在，也存在个别药品日均费用较高、同步性较差的问题，需进一步加强管理。