2016, Vol. 31
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.1674-5515.2016.10.023 |
血管性认知障碍常发于老年群体，属轻度认知功能障碍向痴呆进展的高度危险因素，目前认为其为高血压、高血脂、糖尿病等心脑血管病的相关危险因素[1]，对患者认知功能、生活质量产生一定程度的负面影响。且血管性认知障碍发病机制复杂，既往研究表明，兴奋性氨基酸蓄积、细胞能量代谢障碍、炎症反应、细胞凋亡、氧化应激反应、自由基损伤等均可能参与血管性认知障碍的发病过程，对其治疗多采用药物干预，以联合用药疗效更佳[2]。丁苯酞为消旋正丁基苯酞，目前已被证实可改善缺血性脑损伤患者脑微循环，抗氧化、抑制氧自由基，减轻神经损伤[3]。尼莫地平则为双氢吡啶类钙拮抗剂，可作用于神经细胞、脑血管，有扩血管、增加脑血流作用[4]，两者联合用药可改善血管性痴呆患者认知功能，改善脑血循环。基于上述药理作用，本研究将探讨丁苯酞联合尼莫地平治疗血管性认知障碍的疗效。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2011年6月—2015年5月陕西省第二人民医院收治的血管性认知障碍患者72例。其中男40例，女32例；年龄45～81岁，平均（62.5±2.7）岁；病程（6.6±2.4）个月；合并冠心病5例，高血压12例，高血脂10例。
纳入标准：符合《中国痴呆与认知障碍诊治指南》中相关标准[5]；经核磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）等影像学手段确诊；有脑卒中病史，伴局灶性神经系统症状；认知障碍发生于脑卒中后，持续时间超过3个月；知情并自愿参与。
排除标准：合并血液系统疾病、免疫性疾病、感染性疾病者；伴消化道出血、多脏器官功能衰竭、严重肝肾功能障碍及心力衰竭者；伴严重精神患疾者；对本组用药过敏者；依从性差，不配合治疗者。
1.2 药物尼莫地平片由山东健康药业有限公司生产，规格30 mg/片，产品批号022778；丁苯酞软胶囊由石药集团恩必普药业有限公司生产，规格0.1 g/粒，产品批号050299。
1.3 分组和治疗方法所有患者按照随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各36例。对照组男21例，女15例；年龄46～80岁，平均（63.1±2.5）岁；病程（6.7±2.5）个月；合并冠心病2例，高血压6例，高血脂4例。治疗组男19例，女17例；年龄45～80岁，平均（63.3±2.2）岁；病程（6.8±2.1）个月；合并冠心病3例，高血压6例，高血脂6例。两组性别、年龄、病程、合并疾病等基线资料对比差异无统计学意义，具有可比性。
两组患者均给予对症处理，纠正血压、调脂、控血糖、抗血小板。对照组口服尼莫地平片，30 mg/次，3次/d。治疗组在对照组基础上口服丁苯酞软胶囊，0.2 g/次，4次/d。两组均治疗8周。
1.4 临床疗效评价标准[6]显效：症状、体征消失，蒙特利尔认知评估量表（MOCA）评分提高率超过30%；有效：症状、体征明显改善，MOCA评分提高率为10%～20%；无效：症状、体征无任何改善，MOCA评分提高率低于10%。
总有效率＝（显效＋有效）/总例数
1.5 观察指标治疗前采用经颅多普勒学血流仪测定双侧大脑前动脉（ACA）、双侧大脑中动脉（MCA）、双侧大脑后动脉（PCA）、双侧椎动脉（VA）和基底动脉（BA）平均血流速度的变化。
采用简易智力状态检查量表（MMSE）[7]测定认知情况，包括定向力、即刻记忆力、计算力与注意力、延迟回忆力、语言能力等维度，共30项，操作正确记1分。重度障碍：0～9分；中度认知障碍：10～20分；轻度认知障碍：21～26分；认知正常：27～30分。
采用MOCA[8]评定认知功能改善情况，包括视空间与执行能力、命名、短时记忆、注意力与计算力、语言、抽象、定向力等方面，分值越高，表示认知功能越好.
治疗前后均取清晨空腹外周血3 mL，采用电化学发光法测定神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，采用酶联免疫吸附实验测定血栓素B2（TXB2）的变化。
1.6 不良反应观察两组治疗期间头晕、心动过速、皮疹、下肢水肿、血压下降等不良反应发生情况。
1.7 统计学分析采用SPSS 19.0软件处理数据，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。
2 结果 2.1 两组临床疗效比较治疗后，对照组显效15例，有效11例，总有效率为72.22%；治疗组显效19例，有效14例，总有效率为91.67%，两组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。
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表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups |
2.2 两组脑血流速度比较
治疗后，两组双侧ACA、双侧MCA、双侧PCA、双侧VA和BA平均血流速度均上升，同组治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗组这些观察指标的上升程度明显优于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表 2。
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表 2 两组脑血流速度比较（x±s，n = 36） Table 2 Comparison on cerebral blood flow velocity between two groups (x±s,n = 36 ) |
2.3 两组MMSE和MOCA评分比较
治疗后，两组MMSE和MOCA评分均上升，同组治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗组这些观察指标的上升程度明显优于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表 3。
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表 3 两组MMSE和MOCA评分比较（x±s，n = 36） Table 3 Comparison on MMSE scores and MOCA scores between two groups (x±s,n = 36 ) |
2.4 两组TXB2和NSE水平比较
治疗后，两组TXB2和NSE水平均降低，同组治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗组这些观察指标的下降程度明显优于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表 4。
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表 4 两组TXB2和NSE水平比较（x±s，n = 36） Table 4 Comparison onTXB2 levels and NSE levels between two groups (x±s,n = 36 ) |
2.5 两组不良反应比较
治疗过程中，对照组发生头晕2例，心动过速1例，皮疹1例，血压下降2例；对照组发生头晕1例，心动过速2例，皮疹1例，下肢水肿1例，两组不良反应比较无显著性差异。
3 讨论血管性认知障碍与脑组织血供障碍所致脑功能衰退有关。目前认为缺血性脑血管病是诱发脑组织血液供应障碍的重要原因[9]。且随着老龄化进程的加快，缺血性脑血管病发病率明显上升，统计显示约有60%的缺血性脑血管病患者可能出现认知功能障碍[10]，若未及时干预则可能进展为血管性痴呆，严重影响患者的生活质量，并给家庭及社会带来经济负担。临床上用于血管性认知障碍的药物主要包括吡咯烷类、脑血循环及脑代谢改善剂、胆碱酯酶抑制剂及麦角碱类药物等。近年来有研究发现，消旋-3-正丁基苯酞可阻断缺血性脑损伤发作，对抗脑缺血，减轻脑水肿，改善脑血流量，调节局部微循环[11]。
丁苯酞软胶囊主要成分为丁苯酞，可直接透过血脑屏障作用于脑组织，选择性抑制花生四烯酸及其相关代谢物介导的病理反应，抑制血小板聚集，避免血栓扩大，解除脑血管痉挛，缩小梗死体积；同时可直接作用于脑组织缺血区线粒体，保护其功能与结构，提高脑缺血耐受性，调节脑能量代谢，增加缺血区脑组织血流量，减少自由基合成，改善神经功能缺损[12]；此外，其可促进侧支循环，提升微血管数量，重建微循环，增加缺血区脑血流灌注。尼莫地平则为典型钙离子拮抗剂，可选择性作用于脑血管，抑制钙通道开放，抑制内皮细胞、血小板释放血管活性药物，减少钙离子内流，松弛血管平滑肌，逆转脑血管痉挛，改善侧支循环，保护缺血所致神经损伤[13]。且报道显示，丁苯酞、尼莫地平联合用药治疗效果优于单用尼莫地平，药物共同作用可改善脑血管、扩血管，解除血管痉挛，抑制兴奋氨基酸过度释放所致神经细胞凋亡，提高脑代谢率[14]。丁苯酞无血管活性作用，而尼莫地平有较强的扩血管效果，两者共同服用可发挥协同作用，提高治疗效果。
本研究中，对照组单用尼莫地平治疗，治疗组加用丁苯酞治疗，结果显示治疗组总有效率高于对照组，两组对比差异有统计学意义（P＜0.05）。脑血流速监测显示，治疗组治疗后双侧ACA、MCA、PCA和VA以及BA血流速上升幅度均高于对照组（P＜0.05），同时治疗组MMSE和MOCA评分上升幅度高于对照组，TXB2和NSE水平下降幅度高于对照组（P＜0.05）。NSE为反映脑实质损伤的特异性指标，正常生理条件下，血NSE水平较低，神经细胞受损后，NSE经由细胞浆释放，快速进入血液。血栓烷A2（TXA2）为强有力血管收缩及血小板聚集剂，经由活化血小板释放，可与内源性、外源性磷脂库中花生四烯酸来合成TXA2，并与血小板TXA2受体结合，引起血小板变形及聚集，其半衰期短，可快速代谢为无活性TXB2，TXB2为TXA2稳定代谢产物，而TXB2的变化则可作为机体血小板活化程度评估的依据，TXB2升高则与血小板聚集、血栓形成有关，可促进动脉粥样硬化，增加冠心病发病风险，脑出血或脑损伤后血TXB2水平升高，联合用药干预后，患者TXB2和NSE水平均降低，提示其对缺血脑损伤有积极的抑制作用。此外，安全性监测结果显示，两组不良反应对比差异无统计学意义，证实联合用药有较高的安全性，不会增加不良反应发生，与彭丹[15]研究结论相近。
综上所述，丁苯酞联合尼莫地平治疗血管性认知障碍具有较好的临床疗效，可改善认知功能和脑血液循环，降低炎症因子水平，安全性较好，具有一定的临床推广应用价值。
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