黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3%～5%。2012年全球黑色素瘤新发病例232 000例，死亡55 000例^[1]。虽然黑色素瘤在我国发病率较低，但近年来成倍增长，每年新发病例约2万人^[2]。黑素瘤是一种高度恶性的皮肤肿瘤，易转移，50%～80%的晚期黑色素瘤患者会发生肝转移，8%～46%的黑色素瘤患者会发生脑转移^[2]。其死亡率占皮肤恶性肿瘤第一位，发生转移的晚期黑色素瘤中位生存时间仅为8～9个月，5年生存率不足5%^[3]。因此黑色素瘤已成为严重危及我国人民健康的疾病之一。近年来，黑色素瘤治疗药物取得了突飞猛进的发展，为广大黑色素瘤患者提供了更好的治疗选择。

黑色素瘤的药物治疗主要包括化疗和生物治疗。达卡巴嗪是1975年美国FDA最早批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤的药物，有报道称其客观有效率为7%～13%^[4]，一直是内科治疗的主要化疗药物之一。替莫唑胺为口服的新型烷化剂，能通过血脑屏障以预防和治疗脑转移，延长患者生存期^[5]。临床常用的化疗药物还有氮烯咪胺、顺铂、长春新碱等，与达卡巴嗪的联合化疗仍然是一线治疗方案的首选。黑色素瘤的生物治疗是比较热门的治疗方法，其治疗效果较化疗药物有了巨大提升，且不良反应相对较小，是目前较理想的治疗方法。近年来生物治疗药物取得了较大进展。

自2010年以来，全球上市了多个黑色素瘤治疗药物，主要有威罗菲尼、达拉菲尼、曲美替尼、nivolumab以及pembrolizumab，处于研发后期的黑色素瘤治疗药物有cobimetinib、binimetinib、talimogene laherparepvec、贝伐单抗、seviprotimut-L、NGcGM3/VSSP以及Kit抑制剂甲磺酸伊马替尼等。本文对近年来上市和处于研发后期的黑色素瘤的治疗药物进行介绍，同时对抗黑色素瘤药物的未来发展方向进行展望，以期为该类药物的研发提供参考，给黑色素瘤患者带来希望。

全球新批准并上市的黑色素瘤治疗药物主要有BRAF抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼、小分子MAP激酶（MEK）抑制剂曲美替尼、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂易普利姆玛、作用于程序性死亡分子1（PD-1）靶点的nivolumab和pembrolizumab，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 上市的黑色素瘤治疗药物 Table1Melanoma drugs on sale 药品名称 原研公司 作用机制 上市国家 获批上市时间 威罗菲尼 Plexxikon公司 Raf B蛋白抑制剂 美国 2011-09-07 达拉菲尼 葛兰素史克公司 Raf B蛋白抑制剂 美国 2013-05-29 曲美替尼 日本Tobacco公司 MEK-1、2蛋白激酶抑制剂 美国 2013-05-29 易普利姆玛 Medarex公司 细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4 美国 2011-04-15 抑制剂 nivolumab Medarex公司 细胞凋亡蛋白-1抑制剂 日本 2014-09-02 pembrolizumab 先灵葆雅公司 细胞凋亡蛋白-1抑制剂 美国 2014-09-11 人重组干扰素α-2b 深圳海王英特龙生物技术股份有限公司 不明确 中国 2012-09-10 干扰素α-2b 昔科公司、Pooyesh Darou Pharmaceuticals、 不明确 墨西哥、伊朗、 2012 Landsteiner、Laboratorios Bioprofarma、 阿根廷、 PT Kalbe、Amega、比奥希图斯公司 菲律宾等 白细胞介素-2 Laboratorios Bioprofarma/Amega Biotech 不明确 阿根廷 2012 人重组干扰素α-2b Hualida Biotech 不明确 巴基斯坦 2012-08-07 聚乙烯乙二醇α-2b Amega Biotech/Enzon Pharmaceuticals Inc 不明确 阿根廷、美国 2012、2011 干扰素α-2a Biosidus SA 不明确 阿根廷 2012-06-21 人重组白细胞介素-2 深圳海王英特龙生物技术股份有限公司 不明确 中国 2010-02-02 替莫唑胺 阿斯顿大学 烷化剂 澳大利亚 2010-01-13

表 1 上市的黑色素瘤治疗药物 Table1 Melanoma drugs on sale

BRAF突变是黑色素瘤中最常见的突变，约见于50%的病例，其中80%～90%的BRAF突变位于第600位密码子^[6]。针对BRAF的突变情况，开发上市了威罗菲尼和达拉菲尼两种BRAF抑制剂。威罗菲尼由Plexxikon公司开发，于2011年9月在美国获批上市，其在BRAF V600E突变的黑色素瘤患者中有明显的抗肿瘤疗效，临床有效率高达80%，晚期黑色素瘤患者的中位无进展生存期（PFS）接近6个月，几乎是达卡巴嗪治疗方案的2倍。然而，威罗菲尼在治疗一段时间后会耐药，患者出现治疗抵抗^{[7, 8]}。达拉菲尼由葛兰素史克公司开发，于2013年5月在美国获批上市，2014年1月获批与曲美替尼联合用药。其单独用药显著改善了患者的PFS^[9]，与曲美替尼联合用药，76%的患者出现肿瘤缩小或消失，平均生存达到10.5个月^[10]。

曲美替尼由日本Tobacco公司开发，是一个口服有效的第一类MEK抑制剂，于2013年5月获FDA批准上市。其可特异性地与MEK1、MEK2结合，从而抑制各种癌细胞的信息传导和细胞增殖。曲美替尼可单一治疗和与达拉菲尼联合治疗不能切除的或转移的BRAF突变的恶性黑素瘤。对于BRAF V600E或V600K阳性黑色素瘤患者，单独用药的PFS为4.8个月，而常规化疗组的PFS为1.5个月^[11]。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。单抗易普利姆玛由Medarex公司开发，于2011年4月在美国获批上市，利用转基因小鼠技术制备抗CTLA-4全人IgG1抗体，可增加T细胞的活化和增殖，从而提高细胞毒性T细胞的抗肿瘤作用来达到杀死肿瘤的目的，延长晚期黑色素瘤的生存期，该单抗开创了用免疫调节治疗黑色素瘤的先河。

PD-1与其配体（PD-L1）是另外一对恶性肿瘤免疫治疗的靶点。PD-1属于CD28超家族的免疫调节受体，不仅可以表达在活化的T细胞上，还可以表达在B细胞、单核细胞、NK细胞、树突状细胞上，其免疫抑制作用与CTLA-4类似。针对PD-1靶点，目前全球上市了两种用于治疗黑色素瘤的药物，分别为nivolumab和pembrolizumab。这两种药物于2014年9月分别在日本和美国获批上市。nivolumab由Medarex公司开发，是针对PD-1的全人IgG4抗体，对于未经治疗的不可切除的BRAF基因野生型Ⅲ、Ⅳ级黑色素瘤患者，与达卡巴嗪组相比，nivolumab组能显著延长总存活期。对于ipilimumab治疗无效的黑色素瘤患者，nivolumab显示出良好的治疗前景。pembrolizumab由先灵葆雅公司开发，为FDA批准上市的首个抗PD-1免疫治疗药物。pembrolizumab（2 mg/kg）组的总应答率为24%，其中1例完全应答，20例部分应答。18例患者应答持续1.4～8.5个月，包括8例应答6个月或更长，有1例患者总肿瘤负荷下降75%以上，肿瘤负荷下降持续时间长达5个多月^[12]。

随着研究的深入，又发现了与黑色素瘤有关的新的突变基因，包括RAC1、PPP6C、STK19、SNX31、TACC1等，这些突变的基因发生率均较低。

目前，处于研发后期的黑色素瘤治疗药物有小分子靶向药物cobimetinib、binimetinib、encorafenib、马赛替尼，生物疫苗与单抗药talimogene laherparepvec、贝伐单抗、seviprotimut-L、NGcGM3/VSSP、vitespen、zastumotide等，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 在研的黑色素瘤治疗药物 Table2Melanoma drugs under development 药品名称 原研公司 最高开发状态 黑色素瘤适应症 开发状态 国家 时间 cobimetinib Exelixis公司 注册前 注册前 欧洲 2014-09-30 binimetinib Array BioPharma公司 Ⅲ期 Ⅲ期 美国 2015-03-02 talimogene laherparepvec BioVex公司 注册前 注册前 美国 2014-07-29 贝伐单抗 Genentech公司 上市 Ⅲ期 美国 2007-07-24 seviprotimut-L Polynoma公司 Ⅲ期 Ⅲ期 美国 2012-04-09 沙格司亭 Immunex Corp 上市 Ⅲ期 美国 2011-08-31 NGcGM3/VSSP Recombio Ⅲ期 Ⅲ期 古巴 2013-02-22 甲磺酸伊马替尼 诺华制药有限公司 上市 Ⅱ期 美国 2014-07-11 zastumotide SmithKline Beecham plc Ⅲ期 Ⅲ期 美国 2008-12-11 马赛替尼 AB Science SA公司 注册前 Ⅲ期 美国 2011-01-27 紫杉醇（白蛋白结合型纳米粒） 美国生物科学公司 上市 Ⅲ期 美国 2010-10-15 TIL＋IL-2 南特大学 Ⅲ期 Ⅲ期 法国 2005-05-31 曲奥舒凡 Leo Pharmaceuticals公司 上市 Ⅲ期 德国 2008-10-31 vitespen 西奈山医学院 上市 Ⅲ期 美国 2002-05-02 encorafenib 诺华制药有限公司 Ⅲ期 Ⅲ期 美国 2015-03-02

表 2 在研的黑色素瘤治疗药物 Table2 Melanoma drugs under development

cobimetinib为小分子MEK抑制剂，由Exelixis公司和罗氏公司联合开发，目前处于注册前阶段。2014年7月，cobimetinib在495例先前未治疗的BRAF V600突变阳性的、未切除的局部晚期或转移性黑色素瘤患者中进行的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中达到了PFS的主要终末点。与单独使用威罗菲尼相比，cobimetinib联合威罗菲尼显著增加了PFS，49%的患者明显降低了疾病进展和死亡的风险，显著增加了疾病的应答率，具有可接受的安全性和耐受性。另一项报道证明，cobimetinib联合威罗菲尼的PFS为9.9个月，而单独使用威罗菲尼的PFS为6.2个月^[13]。

binimetinib为小分子MEK抑制剂，由Array BioPharma公司开发，目前处于Ⅲ期临床研究中。2014年6月，一项在NRAS突变的黑色素瘤患者中进行的非随机、标签开放的Ib/II临床研究表明，LEE-011联合binimetinib重复给药可产生一个小的叠加效应。22例可评价的患者中，7例发生了部分应答，11例病情稳定，3例疾病进展，7例患者肿瘤缩小了20%～30%，临床受益率为86%。15例可评价患者中，10例患者发生NRAS和CDKN2A的突变/消失^[14]。

2012年6月，一项在BRAF V600E或NRAS突变的恶性皮肤性黑色素瘤患者中进行的标签开放的II期临床研究的中期结果表明，在NRAS突变（30例）和BRAF V600突变（41例）组中，分别有3、2例患者被证实发生了部分应答，3、6例患者发生了未经证实的部分应答，每组中有13例患者病情稳定，分别有9、12例疾病进展。总有效率（主要终末点）分别为21%、23%，疾病控制率分别为68%、60%^[15]。2014年9月，进一步的数据表明，总有效率、疾病稳定、疾病进展、完全缓解、部分缓解和疾病控制率分别为14.5%、41.9%、33.3%、0.9%、13.7%、56.4%。中位OS为12.2个月^[16]。

talimogene laherparepvec（T-Vec）为一癌症疫苗，由BioVex公司和安进公司共同开发，目前处于注册前状态。2013年3月，一项标签开放、随机的由360例患者组成的Ⅲ期临床研究比较了T-Vec与GM-CSF的疗效与安全性，结果达到了持续应答率的主要终末点。T-Vec组和GM-CSF组分别为16.3%、2.17%，中位时间至衰竭分别为8.2、2.9个月。T-Vec对于ⅢB或ⅠC期黑色素瘤最有效，持续应答率达33%，而对照药物则完全无效^[17]。2013年9月，进一步研究数据表明，T-Vec组和GM-CSF组的持续应答率分别为19%、1%，目标应答率分别为31%、6%。T-Vec组中应答者的68%患者应答持续至少9个月，而GM-CSF组应答者的47%患者达到这一持续时间^[18]。

2014年3月，在295例评价的患者中，注入T-Vec疫苗的64%患者肿瘤缩小了50%或50%以上。而未注射本品的患者中1/3的非内脏肿瘤和15%的内脏肿瘤缩小了至少50%^[19]。然而在总人数中第二终末点存活时间未达到预期，尽管数据非常有利于T-Vec^[20]。T-Vec组总存活时间为23.3个月，而GM-CSF组为18.9个月，1年存活率分别为73.7%、69.1%。目标应答率为26%，其中11%为完全应答，持续应答率为16%。在以T-Vec一线治疗的ⅢB/IV M1a期黑色素瘤患者中总存活时间更为显著。ⅢB/C和IV M1a患者中，中位总存活时间达41.1个月^[21]。

2014年9月，一项由31例患者组成的延伸试验结果公布，28例患者中8例发生完全应答，6例部分应答，1例持续应答，5年存活率为33.4%^[22]。

贝伐单抗由罗氏公司开发，2004年获得美国FDA批准上市，目前其结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾癌等多个适应症获得批准使用，其黑色素瘤适应症处于Ⅲ期临床研究中。2012年6月，一项Ⅱ期临床研究的初步数据公布，贝伐单抗联合替莫唑胺治疗了17例眼色素层黑色素瘤患者，3例患者疾病控制达到6个月^[23]。2013年6月，进一步的研究数据被报道，35例眼色素层黑色素瘤患者治疗6个疗程（第1～8天和第16～21天使用替莫唑胺150 mg/m²，第8、22天iv贝伐单抗10 mg/kg）后，3、6个月的中位PFS（主要终末点）分别为患者的49%、26%。中位总应答期为12个月，总应答率为患者的45%，14%的患者可发生持续的临床收益。这一联合用药是安全的^[24]。

2010年11月，一项贝伐单抗联合索拉非尼用于41例晚期恶性的黑色素瘤患者的Ⅱ期临床研究结果公布。临床的主要终末点是评价完全缓解、部分缓解和病情稳定16周以上。结果表明，8例患者病情稳定16周或16周以上，3例患者病情稳定1年或1年以上。在低VEGF（＜300 pg/mL）组中，至肿瘤进展的中位期为349 d，高VEG（≥300 pg/mL）组的中位期为107 d^[25]。

2009年5月，一项贝伐单抗联合依维莫司用于56例转移性黑色素瘤患者的多中心的Ⅱ期临床研究结果公布。中期分析表明，总应答率为13%，6个月PFS为29%。研究达到了主要终末点，且该联合用药耐受性好，但大部分患者的临床持续受益时间相对较短^[26]。

2009年9月，一项在214例转移性黑色素瘤患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究结果公布。患者使用卡铂和紫杉醇加贝伐单抗或安慰剂，主要终末点是PFS。结果表明，贝伐单抗联合组疾病进展的风险下降了22%（中位PFS为5.6个月，对照组为4.2个月）。另外，死亡风险下降了21%（中位OS为12.3个月，对照组为9.2个月）。总体来讲，联合用药安全性是好的，没有观察到新的安全性事件发生^[27]。

seviprotimut-L为一个多价的脱落抗原疫苗，由Polynoma公司开发。2014年4月，一项在IIb、IIc或III期阶段的黑色素瘤患者中进行的III期临床研究的中期分析表明，疫苗组的癌症复发事件发生率为40%，37.5%的患者得到改善（危害比为0.755），改善持续1.5年以上，超过了安慰剂组^[28]。

2001年7月，一项双盲、随机、安慰剂对照的II期临床研究结果表明，疫苗组（n＝24）和安慰剂组（n＝14）的疾病进展中位期分别为1.6、0.6年，OS分别为3.8、2.7年。没有3或4级的毒性被报道^[29]。

沙格司亭由Immunex公司开发，2009年6月在美国获批上市，用于治疗急性骨髓性白血病和骨髓移植，目前其黑色素瘤适应症的研究处于Ⅲ期临床。2009年6月，一项在98例II、III或IV期黑色素瘤患者中进行的临床研究结果表明，沙格司亭可延长患者的生存时间，在为期5.3年的中位随访期中，5年生存率达60%^{[30, 31]}。

1997年3月，一项在恶性黑色素瘤患者中进行的标签开放的II期临床研究的中期结果表明，沙格司亭作为外科手术切除晚期黑色素瘤患者肿瘤的辅助治疗，患者为晚期III期黑色素瘤累及淋巴结或IV期黑色素瘤更广泛转移性者，具有更高的复发风险和死亡风险。30例使用沙格司亭的患者具有更高的中位生存期，达到20.6个月，对照组为11.2个月。沙格司亭耐受性好，且可在家方便用药^[32]。

NGcGM3/VSSP疫苗由Recombio公司开发，目前其黑色素瘤、软组织肉瘤、乳腺癌适应症均处于III期临床研究中。2005年9月，一项在39例患者中进行的II期临床研究的初步结果表明，与不使用NGcGM3/VSSP疫苗的患者相比，使用该疫苗的患者在1年存活方面具有显著差异^[33]。

Kit是一种跨膜糖蛋白，分布于细胞表面，属于Ⅲ型酪氨酸激酶家族，在正常的黑色素细胞周期中扮演非常重要的角色，Kit基因异常包括突变和扩增，虽然Kit突变仅占所有黑色素瘤的3%，但在慢性日光皮损相关的黑色素瘤、肢端及黏膜等特定部位的黑色素瘤中，Kit突变的发生率可达23%^[6]。2013年美国国立综合癌症网络（NCCN）治疗指南中将甲磺酸伊马替尼作为Kit突变的转移性黑色素瘤的指导用药。一项II期临床研究评价了43例患者（均为CKIT基因突变或扩增的转移性黑色素瘤患者）总体的无疾病进展生存、总反应率和总生存率，结果表明6个月的PFS率为36.6%，中位PFS为3.5个月。相比其他外显子突变的患者，11或13号外显子突变患者的中位PFS更长，另外多发CKIT变异的患者较单发的无统计学意义。10例患者（23.3%）获得部分缓解，13例患者（30.2%）获得疾病稳定，20例患者疾病进展。1年生存率达51.0%，中位总生存达14个月；并且获得部分缓解或疾病稳定患者的总生存率为15个月，与疾病进展患者相比，有明显的统计学意义^[34]。

黑色素瘤在临床上较为常见，是一种高度恶性的皮肤肿瘤，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一。目前，治疗黑色素瘤的药物主要有化疗药达卡巴嗪、替莫唑胺，生物治疗药威罗菲尼、达拉菲尼、曲美替尼、易普利姆玛、nivolumab和pembrolizumab等。处于研发后期的品种比较多，目前主要集中在生物治疗方面，包括小分子靶向药物cobimetinib、binimetinib、encorafenib、马赛替尼，疫苗talimogene laherparepvec、seviprotimut-L、NGcGM3/VSSP、vitespen和生物单抗贝伐单抗等。这些研发中的新药均能不同程度的提高患者的应答率、PFS、总生存率和肿瘤缩小的程度，随着这些药物的开发与上市，必将为黑色素瘤患者带来福音。在未来黑色素瘤的药物治疗中将以个体化治疗为主，生物治疗将是重中之重，无论是小分子靶向治疗，还是疫苗或单抗治疗，都应明确个体中是否存在靶向药物作用的靶点，明确分子亚型，筛选靶向治疗人群。