近年来，抑郁症作为发病率较高的精神类疾病，越来越受到人们的关注，给患者、家庭和社会带来沉重的负担。治疗抑郁症的一线用药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）具有其他类抗抑郁药不能比拟的优势，包括镇静及自主神经系统副作用少，对神经递质5-羟色胺选择性高，使用过量时中毒症状轻等特点^{[1, 2, 3, 4]}。现在临床使用的SSRI主要有帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、氟西汀、氟伏沙明，在这些药物的使用过程中，药品不良反应（ADR）时有发生。为保证患者的用药安全，本文就国内文献报道的SSRI引发ADR的病例进行整理、统计与分析，以期为临床合理用药提供参考依据。

以“帕罗西汀”、“西酞普兰”、“舍曲林”、“氟西汀”、“氟伏沙明”为检索词，检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数字化期刊全文库、中文科技期刊全文数据库（维普）、中国医院知识总库（CHKD）等数据库，检索年限为2004年1月—2014年12月，剔除重复报道、摘要、过于简单的报道、综述后，共获得75篇符合标准的ADR报道，病例82例。笔者通过逐一查阅全文，应用文献计量学方法对患者的性别、年龄、原患疾病、药物分布、ADR发生时间及预后、合并用药情况、累及系统或器官及临床表现方面的信息进行统计分析。

2.1 性别与年龄分布

82例ADR中，男性27例（32.9%），女性55例（67.1%）；从年龄结构来看，最小年龄为15岁，最大年龄为83岁，ADR的发生集中于41～60岁，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 性别与年龄分布 Table 1 Genderand age distribution 年龄 男性/例 女性/例 合计/例 构成比/% ≤20 2 6 8 9.8 21～40 10 11 21 25.6 41～60 5 23 28 34.1 61～80 10 14 24 29.3 ≥81 0 1 1 1.2 合计 27 55 82 100.0 构成比/% 32.9 67.1 100.0

表 1 性别与年龄分布 Table 1 Genderand age distribution

不同的原发疾病使用SSRI治疗后造成的ADR差异很大，抑郁症发生的ADR例数最多，为49例，占59.8%，见表 2。

表 2(Table 2

表 原发疾病的分布 Table 2 Distribution of primary diseases 原发疾病 例数/例 构成比/% 抑郁症 49 59.8 焦虑症 14 17.1 精神分裂症 7 8.5 强迫症 5 6.1 双相情感障碍 3 3.7 神经官能症 2 2.4 神经性尿频 1 1.2 癫痫 1 1.2 合计 82 100.0

表 2 原发疾病的分布 Table 2 Distribution of primary diseases

在引发ADR的SSRI中，帕罗西汀的发生率最高，共31例，占37.8%，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 引发ADR的品种分布 Table 3 Varieties distribution of drugs induced ADR 药品种类 例数/例 构成比/% 帕罗西汀 31 37.8 西酞普兰 19 23.2 舍曲林 13 15.9 氟西汀 13 15.9 艾司西酞普兰 3 3.7 氟伏沙明 3 3.7 合计 82 100.0

表 3 引发ADR的品种分布 Table 3 Varieties distribution of drugs induced ADR

服药4周后出现ADR的例数最多，共25例，占30.5%，82例患者中有2例死亡，其余患者经过医生的对症处理，均好转或痊愈，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 ADR发生的时间分布 Table 4 Time distribution of ADR 用药时间/d 例数/例 构成比/% ＜1 12 14.6 1～3 10 12.2 4～7 11 13.4 8～14 10 12.2 15～28 14 17.1 ＞28 25 30.5 合计 82 100.0

表 4 ADR发生的时间分布 Table 4 Time distribution of ADR

在所有ADR中，有25例联合用药，其中帕罗西汀联合用药的例数最多，为15例，见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 联合用药情况 Table 5 Combineduse o f drugs 药品名称 联用药品名称 ADR的临床表现 例数/例 帕罗西汀 脑蛋白水解物、奋乃静、氯硝西泮、氯普噻吨–文拉法辛、氯 迟发性运动障碍、恶性综合征、5-羟色胺综合征、 15 米帕明、碳酸锂、丁螺环酮、辛伐他汀、西酞普兰、阿普唑仑 急性肝损害、肌肉疼痛、口舌颊三联征、咳嗽 氟西汀 奥氮平、利培酮、碳酸锂 癫痫、5-羟色胺综合征 4 西酞普兰 曲唑酮、奥氮平、奎硫平、帕罗西汀 皮肤过敏、木僵、口舌颊三联征 3 舍曲林 阿普唑仑、奥氮平、酚酞 嗜睡、头晕、恶心、皮肤色素沉着、幻觉、 3 中毒性表皮坏死松懈症

表 5 联合用药情况 Table 5 Combineduse o f drugs

SSRI引发的ADR以神经系统、皮肤及其附件、生殖系统及乳腺较为多见，所占构成比分别为44.9%、19.5%、6.9%，见表 6。

表 6(Table 6)

表 6 ADR累及器官/系统及临床表现 Table 6 Organ/system involved in ADR and clinical manifestations 累及的系统或器官 例数/例 构成比/% 临床表现（例） 神经系统 39 44.9 迟发性运动障碍（10）、癫痫（6）、5-羟色胺综合征（4）、口舌颊运动综 合征（4）、锥体外系反应（4）、幻觉（3）、焦虑（1）、恶性综合征（1）、 吞咽困难（1）、眩晕（1）、自杀观念（1）、木僵（1）、嗜睡（1）、躁狂（1） 皮肤及其附件 17 19.5 皮肤过敏（11）、出汗（2）、皮肤色素沉着（1）、脱发（1）、中毒性表皮 坏死松懈症（1）、指甲下出血（1） 生殖系统及乳腺 6 6.9 溢乳（4）、月经紊乱（1）、性欲增强（1） 胃肠道系统 4 4.6 消化道出血（1）、肠麻痹（1）、腹泻（1）、肠易激惹综合征（1） 心血管系统 4 4.6 血压升高（1）、肌酸激酶升高（1）、房室传导阻滞（1）、QT间期延长（1） 听觉视觉系统 4 4.6 幻听（2）、眼球运动障碍（1）、眼睑浮肿（1） 肝胆系统 3 3.4 黄疸（1）、急性肝损害（1）、肝功能异常（1） 血液系统 3 3.4 血小板减少（2）、低钾血症（1） 泌尿系统 3 3.4 尿潴留（1）、蛋白尿（1）、遗尿（1） 呼吸系统 1 1.1 咳嗽（1） 其他 3 3.4 火烧样不适感（1）、肌肉疼痛（1）、牙齿松动（1) 合计 87 100.0

表 6 ADR累及器官/系统及临床表现 Table 6 Organ/system involved in ADR and clinical manifestations

3.1 性别与年龄分布

从性别来看，SSRI引发的ADR女性明显多于男性，为男性例数的两倍，这可能由多种因素作用而导致。从年龄情况来看，41～60岁发生ADR例数最多，占34.1%，这可能由该年龄段多方面的生活压力较大、生理条件各项因素均有下降趋势等多种因素共同导致，提示应该防范特定年龄患者ADR的发生。

不同的原发疾病使用SSRI治疗后，抑郁症发生的ADR例数最多，为49例，占59.8%，可能由于SSRI主要适应症为抑郁症，所以该病所占比例最高。

在SSRI当中，帕罗西汀的发生率最高，其次为西酞普兰、舍曲林和氟西汀，提示可能这几种药在临床上用量较大，因此ADR发生率较高，达到92.8%。可能由于艾司西酞普兰相对于西酞普兰价格较高，氟伏沙明对于治疗强迫症的应用较多，二者占比仅为7.4%。

从不良反应发生时间情况来看，SSRI引发ADR多发生在4周以后，提示该类药物在临床使用过程当中容易发生迟发性ADR。发生ADR的最短时间为10 min，是皮肤过敏反应，最长时间为3年，是一名44岁男性患者，服用帕罗西汀，每日30 mg，3年后发现患者有迟发性运动障碍^[5]。死亡病例的ADR分别为重度胆汁瘀积型黄疸和恶性综合征^{[6, 7]}。提示应该询问患者既往病史及药物过敏史，并依照说明书用药。

从合并用药情况来看，明确提及ADR由联合用药所引发的有25例。以帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、氟西汀与精神类药物（奋乃静、氯硝西泮、氯普噻吨/文拉法辛、氯米帕明、碳酸锂、丁螺环酮、曲唑酮、奥氮平、奎硫平、阿普唑仑、利培酮）引发的ADR最为多见^[8]。在所有ADR中，以迟发性运动障碍的发生率最高，共10例，其中6例是因为合用奋乃静、氯硝西泮、丁螺环酮、阿普唑仑、碳酸锂引起。可能由于奋乃静、丁螺环酮、阿普唑仑等CYP2D6或其他CYP同工酶的抑制剂或作用底物与SSRI合用，会使这些药物的代谢受阻，血药浓度升高。另外，患者长期大量应用这些药物，使药物在体内的蓄积作用增强，表现为迟发性运动障碍等ADR的发生率大大增加，并具有滞后性。因此，应该长期观察患者的临床症状，一旦有迟发性ADR发生，及时对症治疗。此次统计中，有4例致5-羟色胺综合征的ADR，其中3例是因为联用氯普噻吨/文拉法辛、利培酮、碳酸锂引起。可能由于SSRI与其他5-羟色胺活性药物，如锂盐（碳酸锂）、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、其他SSRI、三环类抗抑郁药（氯米帕明等）、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取阻断药（SNRI）合用时，前者可以使5-羟色胺能神经亢进，增加5-羟色胺综合征等ADR的发生率^{[9, 10]}。

从ADR累及的系统或器官来看，由该类药物引起ADR以神经系统损害最为常见，临床表现包括癫痫、锥体外系反应、口舌颊运动综合征^[11]、迟发性运动障碍^[12]、恶性综合征、5-羟色胺综合征等。6例致癫痫的ADR中，有4例是由氟西汀所引起，可能因为连续服用该药后，氟西汀浓度会一过性升高，相应突触部位的5-羟色胺浓度一过性升高，使得神经元出现短暂的异常放电，引起癫痫发作。但随着神经元敏感性的增加，而患者并没有器质性病变，异常放电将中断，使癫痫自行缓解^[13]。鉴于SSRI有诱发癫痫的风险，应逐渐增加患者的用药剂量，具有癫痫病史的患者慎用，如必须使用，应密切监护，保证患者用药安全。本次调查中，还有4例锥体外系反应ADR发生，可能由于SSRI可以激动人体内的5-羟色胺受体，使黑质–纹状体通路多巴胺的释放受到抑制，增强与其联用的抗精神病类药物的多巴胺受体阻断作用，而增加锥体外系反应等ADR的发生率。因此，在使用SSRI时，一旦发生锥体外系反应，应减少用量或换用其他类抗抑郁药，针对肌张力障碍症状应用抗胆碱能药苯海索对症治疗，针对静坐不能症状应用普萘洛尔或苯二氮类药物对症治疗^[16]。另外，SSRI还可以引起重度胆汁淤积型黄疸、严重脱发^[14]、蛋白尿^[15]等少见不良反应，也应引起临床足够的重视。

综合来看，由于受到个体差异、诊断标准和医疗水平的差异等诸多因素的影响，不同地区对ADR的判断和治疗存在较大不同。另外，SSRI引发的ADR多具有迟发性，因此有时难以区分ADR症状与临床其他病症。因此，对SSRI引发ADR的分析评价有待于今后进一步研究探讨。