随着人们生活水平的提高、生活方式的改变以及人口老龄化，糖尿病患病人数呈现快速增加的趋势。糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其特征是血糖水平呈现异常高的状态，也称高血糖症。糖尿病及其引发的多种并发症严重威胁到人类的健康，其中对中枢神经的损害逐渐受到人们越来越多的关注。研究表明，糖尿病所引发的认知功能障碍的患病率为25%～36%^{[ 1 ]}。炎症和糖尿病一直以来就有着密不可分的联系。近年来，2型糖尿病的“炎症学说”逐渐被越来越多的学者所提及，2型糖尿病甚至被一些学者们认为是一种慢性免疫性疾病，“炎症与2型糖尿病的关系”已成为被关注的热点，另外也有研究显示可以通过抗炎来改善阿尔茨海默病患者的认知功能^{[ 2,3 ]}，由于2型糖尿病脑病与阿尔茨海默病的病理改变相似，因此有学者推测抗炎治疗或能改善2型糖尿病脑病。本文将主要就神经炎症在2型糖尿病脑病发病机制中的作用作一简要综述，为其治疗药物的开发提供参考。

小胶质细胞起源于单核吞噬细胞系，是中枢神经系统中固有的吞噬细胞，它被作为大脑中免疫防御的第一道防线，具有吞噬毒性细胞碎片、产生促炎性细胞因子、通过释放营养因子提高神经元的存活率等作用^{[ 4 ]}。在成人大脑中，大部分小胶质细胞呈现静息状态，但当小胶质细胞受到刺激后，它会发生反应并产生炎性介质来协调免疫适应性反应^{[ 5 ]}。在小胶质细胞的活化过程中，小胶质细胞被认为是通过释放过量的促炎性细胞因子、细胞毒性因子或过氧化物等物质导致细胞死亡，进而加重炎症反应。因此可以推断，防止小胶质细胞过度反应和炎症反应也许可以证明是一种针对神经系统疾病的有效的治疗策略。

小胶质细胞激活是一种由损伤和释放各种神经毒性物质引起的早期持续性的变化，特别会出现在严重的神经损伤中。这些神经毒性物质包括一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素1β（IL-1β）等。Hwang等^{[ 6 ]}将2型糖尿病大鼠分为12（糖尿病早期阶段）、20和30周龄（慢性糖尿病阶段），处死后发现在30周龄的2型糖尿病大鼠海马中干扰素γ（IFN-γ）和IL-1β的蛋白水平显著高于12、20周龄糖尿病大鼠海马中二者的量。将脑组织切片后进行免疫组化染色后发现，在30周龄的糖尿病大鼠海马中作为小胶质细胞标记物离子钙接头蛋白的Iba-1出现了细胞核固缩的现象，表明了小胶质细胞被激活的状态。IL-1β在之前的研究中已证明是星形胶质细胞和神经元中诱导多重炎症介质的一种重要的免疫调节细胞因子^{[ 7 ]}，然而Hwang等^{[ 6 ]}却在被激活的小胶质细胞标记物 Iba-1和神经胶质原纤维酸性蛋白周围观察到了IL-1β的免疫反应，这也许能够说明IL-1β是由神经胶质细胞和小胶质细胞分泌的，因此得出Iba-1阳性小胶质细胞被激活后会升高衰老、糖尿病大鼠海马CA₁区和齿状回中IFN-γ和IL-1β的水平，这表明慢性糖尿病会加速海马的老化过程。Song等^{[ 8 ]}发现甘草酸能够显著下调由脂多糖诱导的小胶质细胞的标记物Iba-1蛋白的表达，表明甘草酸通过抑制脑组织中促炎性介质以及小胶质细胞活化来改善由脂多糖诱导的记忆缺失，从而证明甘草酸可能是一种公认的治疗与认知缺陷和神经炎症相关的，如2型糖尿病脑病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的药物。

近年来，很多研究表明2型糖尿病是一种自身免疫性和炎症性疾病^{[ 9 ]}，认为其发病机制与炎症密切相关，因此细胞因子与炎症的关系逐渐受到关注。有研究已证实，激活的免疫细胞所产生的细胞因子在抑制β细胞分泌胰岛素及促进β细胞损伤中有重要作用^{[ 10 ]}，有学者认为，2型糖尿病的炎症反应很有可能与细胞因子的介导有关，临床研究表明2型糖尿病患者体内炎症因子浓度较正常人偏高。李新玲等^{[ 11 ]}选取112例年龄、性别、受教育程度无明显差异的2型糖尿病患者与100例正常对照组，通过实验发现糖尿病认知功能障碍组血清中IL-6和TNF-α水平均高于糖尿病非认知障碍组（P＜0.01）及正常对照组，提示炎症反应很可能参与了糖尿病认知功能障碍的发病。有研究显示^{[ 12 ]}作为磷酸二酯酶4抑制剂（PDE4）的咯利普兰能够通过上调环磷酸腺苷反应原件结合蛋白（CREB）和磷酸化CREB（p-CREB）的表达来恢复外周细胞因子的失平衡从而改善糖尿病脑病大鼠的认知功能障碍。黄存敏等^{[ 13 ]}通过实验发现，2型糖尿病脑病患者血清中炎性因子水平明显高于对照组和2型糖尿病认知正常组，且与其认知功能呈负相关，患者血清炎症因子升高出现在临床诊断痴呆之前，这表明炎症反应很可能参与了认知功能障碍的生理病理过程并在2型糖尿病认知功能损害中起到了非常重要的作用。也有研究显示，由于糖尿病长期的高糖高脂状态以及巨噬细胞浸润等因素刺激细胞因子生成，损伤胰岛β细胞的细胞活力及其分泌胰岛素功能，进而导致胰岛β细胞结构功能障碍与凋亡。Maedler等^{[ 14 ]}用高糖处理人的原代胰岛，发现通过自分泌和旁分泌作用使分泌至胰岛细胞外的IL-1β影响邻近细胞，能够激活NF-κB，上调Fas表达，继而基因组DNA断裂，最终导致β细胞分泌胰岛素功能受损和细胞凋亡。

近几年来的很多临床研究表明，晚期糖基化终产物（AGEs）在很多关于糖尿病并发症中特别是在2型糖尿病脑病中扮演了重要角色^{[ 15,16,17,18,19,20,21,22 ]}。Kalninova等^{[ 23 ]}用高效液相色谱法与荧光光度法检测2型糖尿病脑病患者与正常人血液中的炎症标志物与AGEs的水平，结果发现糖尿病患者血浆中被荧光标记的AGE、IL-6、IL-8、TNF-α和MCP-1的水平显著高于正常对照组，表明AGEs与神经炎症因子在2型糖尿病中可能存在联系，但尚不十分清楚。

晚期糖基化终产物即蛋白质或脂质的非酶糖基化的产物，存在于血浆、小胶质细胞、星形胶质细胞、海马和糖尿病患者的大脑中^{[ 24 ]}，因此也有学者怀疑AGEs很有可能参与2型糖尿病患者脑内神经炎症的发生从而引发糖尿病脑病。有研究发现^{[ 25 ]}，巨噬细胞中AGEs与AGEs的受体（RAGE）能引起氧化应激并通过激活促细胞分裂原活化蛋白激酶信号通路激活NF-κB。NF-κB被证明能够调节基因转录促使如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎性细胞因子的生成。促炎细胞因子导致适应性免疫系统的细胞产生募集反应进入CNS^{[ 26 ]}。因此，含细胞毒性的细胞直接针对目的神经元进行损伤或破坏。Wang等^{[ 27 ]}旨在研究丹参素在干预AGEs介导的2型糖尿病小鼠学习与记忆功能缺失方面的作用和影响，结果发现丹参素能够部分阻断p-p38、COX-2、NF-κB和作为AGEs受体的RAGE的表达，并抑制TNF-α、IL-6和PGE2的增加，说明了AGEs能够介导神经炎症导致的2型糖尿病小鼠学习记忆功能的缺失。有研究报道^{[ 28 ]}缬沙坦能够降低糖尿病大鼠脑组织氧化应激水平，进而减少AGE及其受体的表达，减轻炎性反应，进而延缓或改善糖尿病脑病的发展。

阿尔茨海默病，这种最常见的神经退行性疾病的发病机制一直以来都被认为与β淀粉样肽（Aβ）在脑中的沉积、轴突的退化变性和神经元的缺失有关。但有研究显示Aβ的沉积也同样发生在自发性或由链脲佐菌素诱导的糖尿病动物的大脑中，并且在糖尿病患者的中枢神经系统中Aβ的水平也是升高的^{[ 29 ]}。此外也有研究显示糖尿病加速认知功能障碍是由患有2型糖尿病的阿尔茨海默病小鼠的脑血管炎症与Aβ在脑内沉积造成的^{[ 30 ]}。Huang等^{[ 31 ]}通过实验发现，单纯给予促血糖升高药的小鼠在定位航行实验中并没有表现出任何认知记忆功能缺陷的表象，而给予Aβ1-40之后的高血糖小鼠却出现空间学习记忆方面的缺陷，结果表明糖尿病状态下大脑中Aβ的沉积可能是糖尿病相关认知功能损伤的原因之一。Liu等^{[ 32 ]}研究知母总皂苷对糖尿病相关认知功能下降大鼠脑内Aβ水平及神经炎症的影响，在定位航行实验中，糖尿病大鼠逃避潜伏期时间的增加、穿越平台象限次数的减少与大脑中Aβ1-40、Aβ1-42水平的升高均证明了在糖尿病大鼠大脑中发生了明显的认知功能的损害，实验结果还发现，糖尿病伴随认知功能障碍显著升高大脑与血中Aβ与TNF-α的水平，因此有可能由于Aβ与TNF-α的相互作用引起神经元的损伤及神经性炎症，从而导致糖尿病相关认知功能障碍的发生。骆图南等^{[ 33 ]}将40例糖尿病脑病患者随机分组后对盐酸吡格列酮治疗糖尿病脑病的临床疗效进行评价，发现盐酸吡格列酮能够降低Aβ1-42的表达从而改善糖尿病脑病患者的认知功能，发挥脑保护作用，盐酸二甲双胍与盐酸吡格列酮联用组与单用盐酸二甲双胍治疗组比较，前者患者的简易精神状态量表（MMSE）评分较后者高，这表明盐酸二甲双胍与盐酸吡格列酮合用效果更好，也为糖尿病脑病患者认知功能障碍的预防及治疗提供了新的思路。

5.1 氮能信号

长期的压力会导致神经元的大量缺失^{[ 34 ]}，NO作为大脑中细胞间的信使，在糖尿病神经中枢病变中发挥重要作用。NO介导的氮能信号通路能够维持大脑内稳态，由NO产生的活性氮直接导致了蛋白质的硝化反应和脂质过氧化反应。NO所产生的损伤细胞的能力主要是由于它氧化反应的特性，这也许也正是它神经毒性的相关机制。有研究发现2型糖尿病大鼠脑组织的一氧化氮合酶（NOS）活性增加，NO水平升高，这表明NO代谢失衡能够损伤神经元，从而导致认知功能障碍^{[ 35,36 ]}。

2型糖尿病患者普遍存在睡眠障碍^{[ 37 ]}，睡眠障碍会促使炎症因子（TNF-α和白介素等）增加，从而引起炎症反应，加重2型糖尿病^{[ 38 ]}。而睡眠障碍能够引起认知功能下降，因此有学者推测睡眠障碍也可能引发神经炎症和2型糖尿病认知功能障碍。Zhu等^{[ 39 ]}通过建立睡眠紊乱小鼠模型，来探究睡眠障碍对小鼠学习记忆功能的影响，结果发现睡眠障碍能够升高小鼠海马中促炎性细胞因子如IL-6的水平并诱导小鼠海马中小胶质细胞的活化，损坏小鼠学习记忆功能。这表明可以通过进一步研究确定睡眠障碍诱导神经炎症的潜在机制。

神经炎症机制在2型糖尿病脑病的发生发展过程中起着至关重要的作用。抗炎治疗源于2型糖尿病的“炎症学说”，被活化的神经小胶质细胞、外周炎性细胞因子、AGEs与Aβ等在其炎症反应中均扮演了重要角色。因此了解神经炎症在2型糖尿病脑病发病机制中的作用更有助于设计研发出高效的治疗药物和治疗策略，为2型糖尿病患者认知功能障碍的预防及治疗提供新的思路，也为其治疗药物的开发开拓更广阔的前景，为其临床应用提供科学依据。