新癀片是在传统古方片仔癀基础上研制的中药成方制剂，包括吲哚美辛、肿节风、人工牛黄、珍珠层粉，具有清热解毒、活血化瘀、消肿止痛的功效。研究表明，新癀片具有显著的抗炎镇痛、活血化瘀作用，其中的中药成分对吲哚美辛的上述作用有显著的增效作用^{[1, 2]}。发热是由于致热源的作用使体温调定点上移而引起的调节性体温升高（超过0.5 ℃）。引起发热的原因很多，包括外感和内伤，外感 发热因感受六淫之邪及疫疠之气所致，内伤发热多由饮食劳倦或七情变化，导致阴阳失调气血虚衰所致。“热者寒之”，中医治疗发热多以清热解毒为基本治法。新癀片方中所含牛黄等部分中药具有显著的清热解毒的功效，其与吲哚美辛合用，既能发挥非甾体抗炎药解热作用起效快的特点，又能通过中药的清热解毒作用治疗病因，从而标本兼治。因此本研究旨在通过研究新癀片对发热模型动物的作用，探析新癀片的解热作用特点，为新癀片进一步临床应用提供药理学参考。 1 试验材料 1.1 药品及试剂

新癀片，规格0.32 g/片，含吲哚美辛2.111%，中药部分85.842%，批号120704，厦门中药厂有限责任公司提供。吲哚美辛，白色粉末，质量分数99.0%，批号101206，厦门中药厂有限责任公司提供。巴米尔阿司匹林泡腾片，批号1112047，阿斯利康制药有限公司生产。上述药物使用前均用去离子水配制成适当浓度药液。

安琪牌高活性干酵母，安琪酵母股份有限公司生产。脱脂牛奶，批号20120902，北京三元食品股份有限公司。大肠杆菌内毒素，批号109k4076，Sigma公司生产 1.2 试验仪器

MC-246欧姆龙电子体温计，欧姆龙工贸（大连）有限公司生产。 1.3 试验动物

健康SD大鼠，SPF级，80只，雌雄各半，体质量180～200 g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物许可证号SCXK（京）2012-0001，动物合格证号0280474。大耳家兔，普通级，雌雄各半，88只，体质量2 kg左右，由北京隆安实验动物养殖中心提供，动物许可证号SCXK（京）2009-0005，动物合格证号0181697、0181698。动物饲养在天津药物研究院新药评价有限公司实验动物屏障系统，合格证SYXK（津）2011-0005，温度维持在20～26&l t;/ span> ℃，相对湿度维持在40%～70%，通风次数为10～15次/h全新风，光照为12 h明、12 h暗。 2 方法 2.1 剂量选择依据

新癀片口服2～4片/次，3次/d，0.32 g/片。人以70 kg体质量计口服2～4片/次，大鼠体表等效剂量为54～107 mg/kg，家兔体表等效剂量为27～53 mg/kg。药效学剂量大鼠为95.0、47.5、23.8 mg/kg（含吲哚美辛2、1、0.5 mg/kg），家兔为47.5、23.8、11.9 mg/kg（含吲哚美辛1.0、0.5、0.25 mg/kg）。吲哚美辛临床成人常用量为25～50 mg/次，2～3次/d，最大量不超过150 mg/d，以体质量70 kg的成人剂量25～50 mg/次计，大鼠体表等效剂量为2～4 mg/kg，家兔体表等效剂量为1～2 mg/kg。药效学剂量大鼠为2 mg/kg，家兔为1 mg/kg。 2.2 对酵母致大鼠发热的影响

80只SD大鼠试验前多次测量基础体温，使大鼠习惯体温测定操作，选取体温适中，体温变化幅度小的大鼠70只，以最后一次测量的基础体温预分为7组，分别为对照组、模型组、阿司匹林（125 mg/kg）组、吲哚美辛（2.0 mg/kg）组以及新癀片95.0、47.5、23.8 mg/kg剂量组。各组大鼠试验当天测量基础体温后，除对照组外其余各组大鼠sc 5%酵母生理盐水溶液1 mL/100 g造模^[3]。造模后监控大鼠体温，造模后5 h，各药物组大鼠分别ig给予相应药液10 mL/kg，对照组、模型组ig给 予同体积去离子水。测量给药后各组大鼠1、2、3、4、4.5 h体温。计算给药后各时间点各组大鼠体温与基础体温差值以及各给药组降温率。

降温率＝模型组平均值给药组平均值/模型组平均值 2.3 对牛奶致家兔发热的影响

44只大耳家兔试验前多次测量体温，使家兔习惯体温测定操作，挑选体温适中、体温波动幅度小的家兔42只按照基础体温随机分为7组，分别为对照组、模型组、阿司匹林（62.5 mg/kg）组、吲哚美辛（1.0 mg/kg）组以及新癀片47.5、23.8、11.9 mg/kg剂量组，每组6只，雌雄各半。各组家兔于试验当天测量造模前基础体温后，除对照组外各组家兔sc脱脂牛奶5 mL/kg造模^[3]。造模后监控家兔体温，待体温明显升高后立即ig给予相应药液1 mL/kg，测量给药后1、2、3、4、5 h各组家兔体温，计算给药后各时间点各组家兔体温与基础体温差值以及各给药组降温率。 2.4 对内毒素致家兔发热的影响

44只大耳家兔试验前多次测量体温，使家兔习惯肛温测定操作，分组当天测定各家兔基础体温，挑选体温适中、体温波动幅度小的家兔42只按照基础体温随机分为7组，分别为对照组、模型组、阿司匹林（62.5 mg/kg）组、吲哚美辛（1.0 mg/kg）组以及新癀片47.5、23.8、11.9 mg/kg剂量组，每组6只，雌雄各半。各组家兔于试验当天测量基础体温后，各组ig给予相应药液1 mL/kg，对照组、模型组ig给予等量去离子水。除对照组外其余各组家兔给药同时耳缘iv内毒素溶液250 ng/kg（250 ng/mL，1 mL/kg）^{[3, 5]}。测量造模后1、2、3、4、5 h各组家兔体温，计算给药后各时间点各组家兔体温与基础体温差值以及各给药组降温率。 2.5 数据统计学处理

采用SPSS 11.5 One-Way ANOVA（单因素方差分析，LSD）对数据进行方差分析后对数据进行t检验。 3 结果 3.1 对酵母致大鼠发热的影响

与模型组比较，新癀片95.0 mg/kg剂量组大鼠自给药后1 h持续到给药后4.5 h体温均显著低于模型组，47.5 mg/kg剂量组药后4、4.5 h体温显著低于模型组，23.8 mg/kg剂量组药后各时间点也降温明显，但差异没有显著性。在此模型上，新癀片95.0 mg/kg剂量组在药后1～4.5 h降温率均高于吲哚美辛组。与阿司匹林组比较，新癀片95.0 mg/kg剂量组在药后4～4.5 h降温效果明显，降温率达51.8%、57.9%，降温效果持久，表明新癀片对酵母所致大鼠体温升高有显著的抑制作用。结果见表 1、2。

表 1(Table 1)

表 1 新癀片对酵母致大鼠发热差值的影响（x ± s，n=10） Table 1 Effect of Xinhuang Tablets on difference of yeast-induced fever in rats (x ± s,n=10) 组 别 剂 量/ (mg·kg−1) 基础体 温/℃ 差值/℃ 0 h 1 h 2 h 3 h 4 h 4.5 h 对照 — 38.02±0.33 -0.48±0.41 −0.26±0.56 −0.14±0.42 −0.13±0.53 −0.16±0.63 0.11±0.66 模型 — 37.91±0.38 0.58±0.48 1.17±0.56### 1.53±0.69### 1.81±0.55### 1.95±0.49### 1.83±0.44### 阿司匹林 125 37.94±0.25 0.59±0.53 0.40±0.34 0.37±0.41*** 0.67±0.47*** 1.05±0.47*** 1.09±0.50** 吲哚美辛 2.0 37.95±0.54 0.54±0.71 0.73±0.78 1.10±0.58 1.15±0.47 1.20±0.63** 1.01±0.63** 新癀片 23.8 37.99±0.24 0.55±0.37 0.82±0.47 1.44±0.32 1.72±0.24 1.60±0.40 1.47±0.31 47.5 38.06±0.40 0.56±0.60 0.86±0.84 1.25±0.70 1.27±0.74 1.36±0.62 1.22±0.64 95.0 38.04±0.28 0.50±0.34 0.51±0.41** 0.92±0.39 1.06±0.43** 0.94±0.36*** 0.77±0.51*** 与对照组比较：###P＜0.001；与模型组比较：P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001 ###P<0.001 vs control group; P<0.05 **P <0.01 ***P <0.001 vs model group

表 1 新癀片对酵母致大鼠发热差值的影响（x ± s，n=10） Table 1 Effect of Xinhuang Tablets on difference of yeast-induced fever in rats (x ± s,n=10)

表 2(Table 2)

表 2 新癀片对酵母致大鼠发热降温率的影响（x ± s，n=10） Table 2 Effect of Xinhuang Tablets on temperature drop rates of yeast-induced fever in rats (x ± s,n=10) 组别 剂 量/(mg·kg−1) 降温率/% 1 h 2 h 3 h 4 h 4.5 h 阿司匹林 125 65.8 75.8 63.0 46.2 40.4 吲哚美辛 2.0 37.6 28.1 36.5 38.5 44.8 新癀片 23.8 29.9 5.9 5.0 17.9 19.7 47.5 26.5 18.3 29.8 30.3 33.3 95.0 56.4 39.9 41.4 51.8 57.9

表 2 新癀片对酵母致大鼠发热降温率的影响（x ± s，n=10） Table 2 Effect of Xinhuang Tablets on temperature drop rates of yeast-induced fever in rats (x ± s,n=10)

与模型组比较，药后1 h，新癀片47.5 mg/kg剂量组家兔体温开始下降；药后2 h，47.5、23.8 mg/kg剂量组家兔体温均下降显著，一直持续到药后5 h，仍有显著的降温作用；而吲哚美辛药后4 h即无显著性降体温作用。在此模型上，新癀片的降温作用持续时间较长，药后4、5 h，新癀片47.5 mg/kg剂量降温作用强度与吲哚美辛比较差异无显著性，但其降温率分别达65.6%、66.0%，显著高于吲哚美辛的36.9%、39.8%。结果见表 3、4。

表 3(Table 3)

表 3 新癀片对牛奶致家兔发热差值的影响（x ± s，n=6） Table 3 Effect of Xinhuang Tablets on difference of milk-induced fever in rabbits (x ± s,n=6) 组别 剂 量/ (mg·kg−1) 基础体 温/℃ 差值/℃ 0 h 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 对照 — 39.55±0.34 0.22±0.31 0.08±0.41 0.02±0.32 0.20±0.51 0.27±0.40 0.05±0.37 模型 — 39.55±0.20 1.27±0.31 1.48±0.26### 1.63±0.20### 1.40±0.15## 1.22±0.30## 1.03±0.24### 阿司匹林 62.5 39.6±0.37 1.20±0.46 0.98±0.31 1.18±0.36 1.25±0.21 1.32±0.33 1.15±0.42 吲哚美辛 1.0 39.65±0.47 1.12±0.67 0.93±0.77 0.65±0.48** 0.77±0.48 0.77±0.54 0.62±0.60 新癀片 11.9 39.62±0.22 1.13±0.27 1.15±0.37 1.28±0.43 1.35±0.33 1.18±0.29 1.00±0.27 23.8 39.63±0.35 1.17±0.23 1.13±0.33 1.08±0.38 0.75±0.42 0.62±0.46 0.45±0.35** 47.5 39.58±0.13 1.25±0.41 1.03±0.49 0.75±0.36*** 0.78±0.23*** 0.42±0.26*** 0.35±0.26*** 与对照组比较：#P＜0.05 ##P＜0.01 ###P＜0.001；与模型组比较：P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001 #P<0.05 ##P <0.01 ###P <0.001 vs control group; P<0.05 **P <0.01 ***P <0.001 vs model group

表 3 新癀片对牛奶致家兔发热差值的影响（x ± s，n=6） Table 3 Effect of Xinhuang Tablets on difference of milk-induced fever in rabbits (x ± s,n=6)

表 4(Table 4)

表 4 新癀片对牛奶致家兔发热降温率的影响（x ± s，n=6） Table 4 Effect of Xinhuang Tablets on temperature drop rates of milk-induced fever in rabbits (x ± s,n=6) 组 别 剂 量/(mg·kg−1) 降温率/% 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 阿司匹林 62.5 33.8 27.6 10.7 −8.2 −11.7 吲哚美辛 1.0 37.2 60.1 45.0 36.9 39.8 新癀片 11.9 22.3 21.5 3.6 3.3 2.9 23.8 23.6 33.7 46.4 49.2 56.3 47.5 30.4 54.0 44.3 65.6 66.0

表 4 新癀片对牛奶致家兔发热降温率的影响（x ± s，n=6） Table 4 Effect of Xinhuang Tablets on temperature drop rates of milk-induced fever in rabbits (x ± s,n=6)

与对照组比较，模型组家兔给予内毒素后，家兔体温明显升高，在1、3 h出现峰值，很好地体现出该模型2个峰值的特点；与模型组比较，新癀片47.5 mg/kg剂量能够显著降低各时间点体温的升高，而吲哚美辛、阿司匹林仅在药后1 h能显著降低体温的升高，对第2个高温峰值影响的差异无显著性，表明吲哚美辛、阿司匹林对大肠杆菌内毒素引起的发热解热作用不强。新癀片47.5 mg/kg剂量在药后4、5 h时对体温的降温率达50.3%、85.2%，显著高于吲哚美辛的16.2%、23.9%，有显著的解热作用。结果见表 5、6。

表 5(Table 5)

表 5 新癀片对内毒素致家兔发热差值的影响（x ± s，n=6） Table 5 Effect of Xinhuang Tablets on difference of endotoxin-induced fever in rabbits (x ± s,n=6) 组别 剂 量/ (mg·kg−1) 基础体温/℃ 差值/℃ 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 对照 — 39.48±0.88 0.17±0.12 0.07±0.20 0.10±0.19 0.22±0.21 0.12±0.17 模型 — 39.43±0.42 1.33±0.40### 1.20±0.44### 2.10±0.52### 1.67±0.66## 0.88±0.36## 阿司匹林 62.5 39.50±0.29 0.72±0.46 1.23±0.35 1.87±0.25 1.52±0.31 0.60±0.32 吲哚美辛 1.0 39.37±0.39 0.77±0.22 1.42±0.44 1.85±0.46 1.40±0.70 0.67±0.61 新癀片 11.9 39.63±0.27 0.93±0.48 1.32±0.37 1.75±0.43 1.38±0.44 0.70±0.45 23.8 39.62±0.45 0.88±0.42 1.03±0.34 1.43±0.94 0.78±1.07 0.40±0.25 47.5 39.50±0.51 0.52±0.52 0.98±0.55 1.48±0.33 0.83±0.44 0.13±0.63 与对照组比较：##P＜0.01 ###P＜0.001；与模型组比较：P＜0.05 ##P<0.01 ###P <0.001vs control group; P <0.05 vs model group

表 5 新癀片对内毒素致家兔发热差值的影响（x ± s，n=6） Table 5 Effect of Xinhuang Tablets on difference of endotoxin-induced fever in rabbits (x ± s,n=6)

表 6(Table 6)

表 6 新癀片对内毒素致家兔发热降温率的影响（x ± s，n=6） Table 6 Effect of Xinhuang Tablets on temperature drop rates of endotoxin induced fever in rabbits (x ± s,n=6) 组 别 剂 量/ (mg·kg−1) 降温率/% 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 阿司匹林 62.5 45.9 −2.5 11.0 9.0 31.8 吲哚美辛 1.0 42.1 −18.3 11.9 16.2 23.9 新癀片 11.9 30.1 −10.0 16.7 17.4 20.5 23.8 33.8 14.2 31.9 53.3 54.5 47.5 60.9 18.3 29.5 50.3 85.2

表 6 新癀片对内毒素致家兔发热降温率的影响（x ± s，n=6） Table 6 Effect of Xinhuang Tablets on temperature drop rates of endotoxin induced fever in rabbits (x ± s,n=6)

酵母菌是人类文明史上被应用最早的一种单细胞真菌微生物，其致热成分主要是全菌体和菌体内含有的荚膜多糖及蛋白质。酵母所致的发热反应是由于注射部位发生局部的溃烂从而引发的剧烈炎症反应而导致的。实验中，大鼠皮下注射干酵母混悬液后，在造模后3 h时检测大鼠体温略有下降，在造模后5 h，发现大鼠体温明显升高，因此选择了造模后5 h开始给药。在此模型上，新癀片具有显著的解热作用，且起效时间早于吲哚美辛。

皮下注射异性蛋白脱脂牛奶是一种非传染性的发热模型，具有方便可行性。发热机制是根据机体的保护性免疫反应，当异性蛋白进入机体之后，机体的免疫系统就会识别这些不属于自身的蛋白质，视其为会伤害自体的敌人，产生免疫反应、致热因子，从而引起发热。牛奶致热模型持续时间较长，一般8 h以上，可升高1～2 ℃，效果明显，是理想的发热模型^{[3, 4]}。在此模型上，新癀片解热作用强而持久，优于阿司匹林和吲哚美辛。

内毒素是主要的外源性致热源，起主要作用的是其内层的类脂A，这是一种特殊的糖磷脂。诱导的发热主要会表现出双相热甚至三相热，是经典的炎症性发热模型，实验结果显示，模型组家兔在注射内毒素后1、3 h分别出现两个峰值，与理论相符。在此模型上，新癀片具有显著而持久的解热作用，而吲哚美辛和阿司匹林仅在药后1 h有解热作用。实验结果显示，吲哚美辛、阿司匹林对大肠杆菌内毒素引起的发热解热作用较弱，而新癀片对内毒素引起的发热有显著而持久的解热作用。

综上所述，新癀片对感染性、非感染性发热均具有显著的解热作用，解热作用起效快，作用强而持久，很好地体现了中西医结合用药的优势。新癀片中的肿节风、牛黄、珍珠粉都具有显著的清热解毒作用，同时新癀片中药成分又具有显著的抗炎作用^[1]，能减弱PGE₂、IL-1等炎症因子的致炎致热作用，从而有助于发挥解热功效，标本兼治。新癀片作为一个中成药，既发挥了化学药吲哚美辛起效快的优点，又有中药发挥作用持久的特点，而且避免了单用吲哚美辛造成的胃肠道方面的毒性反应^{[6, 7]}，中药发挥了解热、减毒作用，为临床用药提供了安全保障。