发布的数据，2013年全球糖尿病的患病率为8.3%，患病人数达3.82亿。2013年有510万人死于糖尿病，而糖尿病的相关医疗费用则高达5 480亿美元。到2035年，这一数字还将大幅上升，全球糖尿病患病率将达到10.1%，患病人数5.92亿，医疗支出将达到6 270亿美元^[2]。而我国的糖尿病患病率已超过全球平均水平，达到了11.6%^[3]。

目前，已上市的2型糖尿病治疗药物种类很多，既有传统的磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂，也有2006年后迅速成长的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂^{[4, 5, 6]}。而每类治疗药物在降糖控糖中各具特色，在临床中获得了广泛应用。不过，它们也或多或少存在着不足。因此，研究人员在不断探索新的靶点，希望能找出更为可行的治疗方案。如葡萄糖激酶、游离脂肪酸受体1（FFAR1）激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制剂等靶点虽然还未有上市药物，但已有多种化合物进入了临床研究，未来有可能会成为2型糖尿病治疗药物。

葡萄糖激酶（glucokinase，GK）是糖酵解的第一步反应关键酶，在控制血糖平衡和代谢中扮演着重要角色，主要分布于肝细胞和胰岛β细胞中。当血糖升高时，葡萄糖激酶能促进胰岛细胞分泌胰岛素，肝脏糖原合成，迅速降低过高的血糖^[7]。研究显示，胰腺β细胞葡萄糖激酶缺陷小鼠会出现严重高血糖症状而死亡，而肝中缺乏葡萄糖激酶的小鼠胰岛素分泌受损。相比之下，无论是糖尿病还是非糖尿病小鼠，肝脏葡萄糖激酶过度表达均使其糖耐量增加^[8]。

2型糖尿病患者体内葡萄糖激酶活性受限，而葡萄糖激酶激动剂能调节葡萄糖激酶活性，具有促进胰岛素分泌和减少肝脏糖原产生的双重作用，在2型糖尿病治疗方面有着很大潜力，近年来一直被研究者所关注。

目前，该类化合物中辉瑞公司的PF-04937319、Advinus公司的GKM-001和TransTech公司的GK1-399已进入II期临床，并有多个化合物已进入I期临床或临床前的研究阶段^[9]，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 研发中的葡萄糖激酶激动剂 Table 1 Glucokinase stimulators in R&D 药物名称 研发公司 状态 PF-04937319 辉瑞 II期 GKM-001 Advinus II期 GK1-399 TransTech II期 TMG-123 日本帝人株式会社 I期 HMS-5552 华医药 I期 DS-7309 第一三共株式会社 I期 MK-0599 默克 I期 glucokinase activators, Takeda 武田加州公司 临床前 LY-2608204 礼来 临床前 glucokinase activators, Poxel Poxel SA 临床前 glucokinase activators, Sanwa 4SC Discovery GmbH、 临床前 Kagaku Kenkyusho 三和化学研究所 LC-280391 LG生命科学 临床前 glucokinase/PPAR-gamma 北京协和医学院 临床前 activators

表 1 研发中的葡萄糖激酶激动剂 Table 1 Glucokinase stimulators in R&D

但是，葡萄糖激酶在胰腺作为葡萄糖的感应器，调控胰岛素的分泌，非常敏感，微小的活性变化即可导致血糖代谢异常。而且葡萄糖激酶没有负反馈机制，即磷酸化葡萄糖不会抑制其活性，所以理论

上分泌胰岛素的信号可以不受控制地放大。这或许会导致致命的低血糖，也会加快β细胞衰竭，致使治疗失败。默克公司MK0941就因高剂量导致严重低血糖等原因而被迫终止^[10]。因此，如何能克服该类问题，将是该类药物发展中的一大障碍。

胰高血糖素又称升糖素，是由胰岛α细胞分泌的一种激素。它能促进糖异生和肝糖原分解，进而升高血糖。胰高血糖素对血糖的调节作用与胰岛素相反。二者在体内共同维持着血糖的平衡^{[11, 12]}。因此，胰高血糖素对空腹及餐后血糖的稳定具有重要作用。

胰高血糖素受体（glucagon receptor，GR）是B型G蛋白偶联受体家族成员之一，主要存在于肝脏，少量存在于肾脏、心脏、脂肪等组织中。胰高血糖素升血糖作用主要是通过激活肝脏的胰高血糖素受体实现的。研究显示，胰高血糖素受体敲除小鼠体质量和饮食摄入量下降，血糖水平下降，灌胃后腹内糖耐量改善，GLP-1水平升高，胃排空下降。并能抵抗链脲佐菌素诱导的高血糖和β细胞损害^[13]。

目前，该类药物中辉瑞公司的PF-06291874、礼来制药公司的LY-2409021和Isis公司的ISIS- GCGRRx已经进入II期临床，还有4个化合物处于临床前研究阶段或I期临床^[9]，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 研发中的胰高血糖素受体拮抗剂果 Table 2 Glucagon receptor antagonists in R&D 药物名称 研发公司 状态 PF-06291874 辉瑞 II期 LY-2409021 礼来 II期 ISIS-GCGRRx Isis Pharmaceuticals Inc II期 LGD-6972 Ligand Pharmaceuticals Inc I期 GCGR antagonists, 田边三菱制药 临床前 Mitsubishi Tanabe Pharma DSR-17759 日本住友制药会社 临床前 GCGR antagonists, 默克研究实验室 临床前 Merck & Co

表 2 研发中的胰高血糖素受体拮抗剂果 Table 2 Glucagon receptor antagonists in R&D

虽然，胰高血糖素受体拮抗剂可用于糖尿病治疗，但也具有低血糖风险。此外，研究表明当α细胞过量产生胰高血糖素时可导致高胰高血糖素血症，而后者可能增加胰腺肿瘤风险^[11]。

G蛋白偶联受体119（GPR119）是G蛋白偶联受体家族成员之一，主要分布在胰岛β细胞和胃肠道内分泌细胞表面，尤其是胰岛β细胞最多。敲除GPR119基因小鼠的胰岛素分泌及糖耐量均显著下降。GPR119激动剂可促进胰岛素分泌，而这种作用呈显著的葡萄糖剂量相关性^[14]。GPR119激动剂也能剂量相关地促进胃肠道L细胞分泌GLP-1，并对GLP-1分泌具有间接调节作用。GPR119激动剂还有降低体质量的潜力^[15]。因而GPR119激动剂成为了近年来糖尿病新药研发的一个热点。

目前，该类药物中第一三共株式会社的DS-8500和CymaBay公司的MBX-2982已进入II期临床，Zydus-Cadila Group公司的ZYG-19和百时美施贵宝公司的BMS-903452进入了I期临床，并有多个化合物处于临床前研究^[9]，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 研发中的GPR119激动剂 Table 3 GPR119 agonists in R&D 药物名称 研发公司 状态 DS-8500 第一三共株式会社 II期 MBX-2982 CymaBay Therapeutics Inc II期 ZYG-19 Zydus-Cadila Group I期 BMS-903452 百时美施贵宝 I期 GPR119 agonists, 安进 临床前 Amgen Inc YH-Chem 1 Yuhan Corp 临床前 GPR119 agonists, 韩国化工研究院 临床前 KRICT RP-9056 Rhizen Pharmaceuticals SA 临床前 GPCR119 agonists, 阿斯利康 临床前 AstraZeneca GPCR119 agonists, 礼来 临床前 Eli lilly GPCR119 agonists, 勃林格殷格翰；Neurocrine 临床前 Neurocrine Biosciences/ Biosciences Inc Boehringer Ingelheim GPR119 agonists, LG LG生命科学 临床前 Life Sciences

表 3 研发中的GPR119激动剂 Table 3 GPR119 agonists in R&D

不过，有些研究指出，GPR119活化可能影响骨骼肌和心肌的代谢健康，如诱发炎症等，因而GPR119激动剂的成药安全性有待进一步研究来证实^[16]。此外，GPR119激动剂降糖疗效普遍较弱^[17]，如何能提升疗效也是未来研究中需解决的问题。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，对维持细胞的能量平衡具有重要作用。AMPK在肝、脑、骨骼肌等许多组织中均有表达。AMPK作为能量感 受酶，当细胞能量水平低时被激活，并刺激骨骼肌摄取葡萄糖，脂肪和其他组织氧化脂肪酸，并降低肝葡萄糖生成^[18]。研究显示，代谢综合征或2型糖尿病患者体内AMPK失调，而激活AMPK可明显改善患者胰岛素敏感性和代谢健康^[18]。

二甲双胍是糖尿病治疗的一线标准用药，在临床中被广泛使用，近年来对其降糖机制的研究发现，其主要降糖靶标就是AMPK^[19]。因此，AMPK有可能成为治疗2型糖尿病及代谢综合征的希望靶点。

目前，该类药物中Poxel SA公司的imeglimin、Esperion公司的bempedoic acid已进入II期临床，还有2个化合物也进入了I期临床^[9]，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 研发中的AMPK激动剂 Table 4 AMPK stimulators in R&D 药物名称 研发公司 状态 imeglimin Poxel SA II期 bempedoic acid Esperion Therapeutics Inc II期 O-304 Baltic Bio AB; Betagenon AB I期 KU-5039 Kareus Therapeutics SA I期 AMPK activators, TG TG Biotech Inc 临床前 Biotech DC-250188 中国科学院上海药物研究所 临床前 WCH-016 广东众生药业股份有限公司； 临床前 广东华南新药创制中心 AMPK activators, Rigel Rigel Pharmaceuticals Inc 临床前 Pharmaceuticals CNX-012 program 勃林格殷格翰 临床前 AMPK stimulators, Poxel Poxel SA 临床前 Debio-0930B Debiopharm SA 临床前

表 4 研发中的AMPK激动剂 Table 4 AMPK stimulators in R&D

但由于AMPK广泛存在，激活脑和心脏中的AMPK有可能产生未知的副作用，因而如何增加特异性和选择性将是该类药物研发急需解决的问题。

游离脂肪酸受体1（free fatty acid receptor 1，FFAR1）又称GPR40，是G蛋白偶联受体家族成员之一，在人体内由FFAR1基因编码。它是游离脂肪酸内源性受体，在肝脏、心脏、骨骼肌、胰腺和脑等 组织中都有表达，其中胰腺和脑组织中量较丰富，尤其胰岛β细胞的表达最高。它在体内充当营养传感器，用于调节能量平衡^[20]。通过激活FFAR1，即与长链游离脂肪酸结合，能增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌^[21]。因而，FFAR1激动剂有望用于2型糖尿病治疗。

目前，该类品种中日本烟草公司与Akros公司联合开发的JTT-851已进入II期临床，Piramal公司的P-11187和礼来公司的LY-2881835也已进入I期临床，此外，还有多种化合物处于临床前研究中^[9]，见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 研发中的FFAR1激动剂 Table 5 FFAR1 agonists in R&D 药物名称 研发公司 状态 JTT-851 日本烟草公司、Akros II期 Pharma Inc P-11187 Piramal Enterprises Ltd I期 LY-2881835 礼来 I期 HD-6277 Hyundai Pharmaceutical 临床前 dual GPR40/GPR120 丹麦南丹麦大学 临床前 agonists, University of Southern Denmark GPR40 agonists, Jiangsu 江苏恒瑞医药 临床前 Hengrui Medicine dual GPR40/120 agonists, Advinus Therapeutics Ltd 临床前 Advinus TUG-770 丹麦南丹麦大学 临床前 GPR 40 agonists, Connexios Connexios Life Sciences Pvt 临床前 Life Sciences Ltd

表 5 研发中的FFAR1激动剂 Table 5 FFAR1 agonists in R&D

然而，长期慢性游离脂肪酸水平升高，有可能产生脂毒性，导致细胞功能障碍。武田公司的FFAR1激动剂TAK-875曾经被寄予了厚望，但在III期临床因肝毒性而被迫终止^[22]，给该类药物的研发带来很大的打击。

蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（protein tyrosine phosphatase-1B，PTP-1B）是一种富含酶，几乎在所有的组织中都有表达。PTP-1B是胰岛素信号的负调节物，通过胰岛素受体去磷酸化而起作用。在胰岛素抵抗和肥胖患者体内，PTP-1B的活性增强^[23]。缺乏PTP-1B的小鼠表现出胰岛素活性增强，并抑制了肥胖的发展。通过对肥胖的糖尿病小鼠PTP-1B的调节，降低了血糖，胰岛素水平趋于正常。而高脂肪饮食后，PTP-1B基因去除小鼠胰岛素活性增强，体质量增加减少^[24]。

PTP-1B对胰岛素受体及其底物的磷酸化水平起着重要的负调控作用。PTP-1B抑制剂通过抑制PTP-1B的活性，能提高机体对胰岛素的敏感性，进而达到控制血糖的目的。目前，该类化合物中Isis制药公司的ISIS-PTP-1BRx和TransTech公司的TTP-814已进入II期临床，并有多个化合物处于临床前研究阶段^[9]，见表 6。

表 6(Table 6)

表 6 研发中PTP-1B抑制剂 Table 6 PTP-1B inhibitors in R&D 药物名称 研发公司 状态 ISIS-PTP-1BRx Isis Pharmaceuticals Inc II期 TTP-814 TransTech Pharma Inc II期 KY-226 Kyoto Pharmaceutical 临床前 Industries Ltd PTP1B inhibitors, Chinese 中国科学院 临床前 Academy of Sciences MP-1 中国科学院上海药物研究所 临床前 KD-10 同济医学院 临床前 PTP1B inhibitors, Aurigene Aurigene Discovery 临床前 Technologies Ltd PTP1B inhibitors, Kaneq Kaneq Bioscience Ltd 临床前 Bioscience CCF-06240 中国医学科学院药物研究所 临床前 PTP1B inhibitors, Lupin Lupin Ltd 临床前 PTP1B inhibitors, Central Central Drug Research 临床前 Drug Research Institute Institute

表 6 研发中PTP-1B抑制剂 Table 6 PTP-1B inhibitors in R&D

PTP-1B所属的PTPs家族中包含100多种酶，有很高的同源性^[25]。因此PTP-1B抑制剂在抑制PTP-1B的同时可能会对同家族其他酶也产生抑制作用，产生不可预知的不良反应，所以如何提高PTP-1B抑制剂的选择性成为其研发中的一个重要问题。

高水平糖皮质激素能促进糖异生，降低组织对胰岛素的敏感性，诱发胰岛素抵抗，并与血脂异常、内脏肥胖密切相关。11β-羟类固醇脱氢酶（11β- hydroxysteroid dehy drogenase，11β-HSD）是一种酶，有两种亚型，分别为11β-HSD1和11β-HSD2。11β-HSD1是糖皮质激素调节酶，在肝脏、脂肪、骨骼肌、胰岛等主要代谢组织中具有高表达^[26]。11β-HSD1能催化无活性的皮质酮转换为有活性的皮质醇，从而提高组织局部的糖皮质激素水平。11β-HSD2主要存在肾脏和结肠，它的作用与11β-HSD1相反，通过转化活性的皮质醇为无活性的皮质酮而使糖皮质激素失活^[27]。11β-HSD1基因敲除的小鼠，对肝脏以及脂肪胰岛素敏感性显著增加，而且它们的过氧化物酶体增值物激活受体(PPAR)-γ的表达也显著增加^[28]。抑制11β-HSD1能降低糖皮质激素活性，改善胰岛素抵抗，减少肝糖输出，达到控制血糖的目的。此外，抑制11β-HSD1还有降低体质量的潜力^[29]。因而11β-HSD1有潜力成为糖尿病治疗的新的药物靶点。

目前，该类药物中已有勃林格殷格翰公司与Vitae公司联合开发的VTP-34072（BI-135585）进入II期临床，并有多个化合物处于临床前研究 ^[9]，见表 7。

表 7(Table 7)

表 7 研发中的11β-HSD1抑制剂 Table 7 11β-HSD1 inhibitors in R&D 药品名称 研发公司 状态 VTP-34072 勃林格殷格翰；Vitae II期 Pharmaceuticals Inc 11beta-HSD1 inhibitors, 洛克菲勒大学； 临床前 Wenzhou Medical College\ 温州医科大学 Rockefeller University 11β-HSD1, AstraZeneca 阿斯利康 临床前 HIS-388 东丽株式会社 临床前 KR-1-2 韩国化工研究院 临床前 11β-HSD1, Toray Industries 东丽株式会社 临床前 EQ-1280 Ahn-Gook Pharmaceuticals Co 临床前 Ltd; Equis & Zaroo Co Ltd 11β-HSD1, Poxel Poxel SA 临床前 CNX-010 Connexios Life 临床前 Sciences Pvt Ltd

表 7 研发中的11β-HSD1抑制剂 Table 7 11β-HSD1 inhibitors in R&D

除了以上靶点外，还有一些的靶点，如胰岛淀粉样多肽（IAPP）、GPBAR1（TGR5）、ERR-α、GPR109A、GSK-3β等，虽然它们尚处于研发初期，但它们在降糖、控糖或保护胰岛β细胞方面能力的证据越来越多，或许未来有可能成为抗糖尿病药物的潜在靶点。

虽然，针对葡萄糖激酶、胰高血糖素受体等靶点还未有上市药物，离临床应用还有很大的距离，但是它们每类中都有品种进入了I、II期临床研究，并有多个化合物处在临床前研究之中。而且，其中有多款化合物已有辉瑞、礼来等跨国大制药企业参与，提示这些靶点未来有可能成为2型糖尿病药物研发的一个方向。