羟基脲为核苷二磷酸还原酶抑制剂，作用于细胞周期S期，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，选择性地阻碍DNA合成，为细胞周期特异性抗恶性肿瘤药物^[1]。近年来，随着临床应用范围的不断扩大，羟基脲的许多临床不良反应（ADR）报道也相应增多，但目前对羟基脲ADR的文献分析较少，故检索羟基脲ADR的相关文献并对其进行分析总结，探讨羟基脲致ADR发生的一般规律和特点，为指导临床合理使用该药及防范处理ADR提供参考。

检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数字化期刊全文库、中文科技期刊全文数据库（维普），检索关键词为“羟基脲”，检索时间为建库至2015年9月，检索并查阅原文，收集所有国内报道的有关羟基脲ADR的文献，并对原文逐篇阅读，剔除同一病例在不同文献的重复报道，共收集52个病例。

采用回顾性分析方法，对所检索的文献按所涉及的患者基本情况、用药情况以及ADR情况等进行统计分析。

52例ADR中，女性15例，占比28.85%，男性37例，占比71.15%，男性明显多于女性。年龄分布在11～80岁，其中有29例没有标明具体年龄，故23例为实际分析病例，年龄多集中于41～80岁，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 患者的年龄与性别的分布 Tab.1 Age and gender distribution of patients 年龄/岁 男/例 女/例 总例数/例 构成比/% ＜20 1 0 1 4.35 20～40 4 2 6 26.09 41～60 4 4 8 34.78 61～80 5 3 8 34.78 合计 14 9 23 100.00

表 1 患者的年龄与性别的分布 Tab.1 Age and gender distribution of patients

52例ADR中，患者服用羟基脲所治疗的原患疾病主要为慢性粒细胞白血病，构成比为88.46%，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 原发疾病的分布 Tab.2 Distribution of primary diseases 原发疾病 例数/例 构成比/% 真性红细胞增多症 2 3.85 原发性血小板增多症 4 7.69 慢性粒细胞白血病 46 88.46 合计 52 100.00

表 2 原发疾病的分布 Tab.2 Distribution of primary diseases

发生ADR的52例病例中，患者的给药方式均为口服，由于羟基脲在临床使用中都是以肿瘤治疗为主，患者长期服药，给药剂量也随疾病的进展相应增高，从收集文献来看，急性的过敏反应或高热等ADR出现时是初次使用或停药一段时间后首次使用，使用剂量为0.5 g/d，而其他ADR出现时患者就医普遍服用剂量已经达到1.5～3.0 g/d，甚至4.0 g/d。出现ADR时，只有两例是出现在联合用药中，其余均为单独用药时出现。

52例ADR中，有服用当天或短时间内就出现的ADR，通常为过敏或药疹，分别占比为5.77%、2.85%，随着服药时间增长和剂量的增加，ADR出现比例越大，服用超过3年的患者出现ADR占比最大，为69.23%。见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 ADR发生的时间 Tab.3 Time distribution of ADR 用药时间 例数/例 构成比/% ≤1 d 3 5.77 1 d～1周 2 3.85 1周～1个月 1 1.92 1个月～1年 6 11.54 1年～3年 4 7.69 ＞3年 36 69.23 合计 52 100.00

表 3 ADR发生的时间 Tab.3 Time distribution of ADR

52例羟基脲所致ADR中，皮肤器官所发生的ADR比例最大，种类也最大，其中皮肤溃疡所占比例最大，为82.69%，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 ADR发生的临床表现 Tab.4 Clinical manifestation of ADR 临床表现 例数/例 构成比/% 皮肤溃疡 43 82.69 皮肤过敏 3 5.77 皮肤癌 2 3.85 高热 1 1.92 胰腺炎 1 1.92 烟酸缺乏症 1 1.92 肿瘤溶解综合征 1 1.92 合计 52 100.00

表 4 ADR发生的临床表现 Tab.4 Clinical manifestation of ADR

52例ADR病例中，有1例因原发疾病恶化去世，其余经减量或停药，对症和支持治疗后，症状减轻或恢复正常，另有2例经停药后自行恢复，2例癌症并发症病例中，1例随访中，1例没有对后期治疗效果进行说明。

从收集到的病例来看，男性ADR的发生率显著比女性高，但ADR发生率是否与性别有关，需要进一步的临床报告验证，从年龄指标来看，随着年龄的增长，ADR的发生率呈升高趋势，可能是因为随着年龄的增长，机体自身的修复免疫机制有所下降，难以对抗羟基脲造成的机体损伤，导致一定程度的ADR发生，如溃疡，羟基脲作用于上皮分裂最活跃的细胞，随着年龄的增长，机体不能再产生正常数量的表皮细胞，从而导致溃疡的发生^{[2, 3, 4]}，由于病例收集的数量不多，且有29例病例没有标明性别，该结果对临床的指导意义需在后期临床实践中继续观察。

52例不良反应病例中，患者服用羟基脲所治疗的疾病中有2例为真性红细胞增多症，4例为原发性血小板增多症，其余46例为慢性粒细胞白血病。可以看出在治疗慢性粒细胞白血病过程中，不良反应发生比例最大，可能是因为羟基脲为治疗慢性粒细胞白血病的常用药物，不能说明ADR的发生与原发性疾病有关联。

羟基脲对患者造成的ADR的发生时间并没有特定的规律，可发生在用药后很短时间内，也可能是在一段时间甚至数年后才出现ADR症状，其中用药后当天出现的，均为高热或过敏反应，也有病例报道在用药1周内，患者出现药物相关性皮疹和药疹，说明羟基脲在用药早期有可能会出现急性的较为严重的ADR，所以在用药初期应密切关注用药情况，一旦出现不良反应应该立即停药，及时就诊，以免出现严重的后果。

羟基脲造成的ADR累及的器官包括皮肤血液系统、体温调节系统和消化系统，羟基脲最容易发生ADR的部位是皮肤，发生频率最高的是导致皮肤溃疡，发生部位分别在足跟、脚内外踝、小腿根部，溃疡发生初期都是局部瘙痒，抓破后逐渐发展至溃疡，伴随剧烈疼痛，通常止痛药无效，导致患者行动不便，临床治疗皮肤溃疡的方法通常无效，收集的病例中通常是通过减量或停药，根据导致溃疡的原因，给予相应的抗生素或免疫蛋白^{[5, 6]}，内服外敷，经过一段时间可以治愈或明显改善溃疡的病情，另有通过给予瘀毒清在没有降低羟基脲剂量的情况下，将患者溃疡治愈的文献报道^[7]。羟基脲还容易造成急性的过敏反应，可通过停药并给予地塞米松和口服扑尔敏等抗过敏药治疗，另有1例报道羟基脲造成药源性高热，经停药后可自行恢复正常，因此在给予羟基脲时早期应适当注意发生过敏或高热情况，出现症状及时就医，另有羟基脲造成溃疡后发展成为皮肤癌2例，因此长期服用羟基脲患者出现溃疡症状时，应该及时诊断就医。

肿瘤患者服药过程中还要注意肿瘤溶解综合征的出现^[8]，及时停药治疗，另外美国FDA也警告临床使用羟基脲时应注意皮肤血管炎毒性，在与抗病毒药物联合用药治疗时，应该注意可能引起的肝毒性和胰腺炎等症状，在与去羟肌酐联用时，随着羟基脲剂量的增大，出现胰腺炎的概率增高，临床使用时需注意。

综上所述，临床使用羟基脲时医务人员需注意用药者过敏史，剂量增大之后要密切观察皮肤溃疡等不良症状，若出现ADR时及时减量治疗，注意联合用药时的ADR，以免造成严重危害，保证患者的用药安全。