纳米制剂与常规药物相比，具有增加药物溶解度、提高药物稳定性、缓释控释药物等多方面优势。随着纳米技术的飞速发展，纳米制剂在各治疗领域如抗肿瘤药物研究中不断创新，许多纳米药物已经获批上市，显示出良好的应用前景。随着纳米载药系统不断被完善，科研工作者研发出各种载体以适应不同药物递送需求，其中介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）作为药物递送载体，吸引了越来越多人的关注。介孔二氧化硅因多孔性、比表面积大、便于修饰性、毒性低等特点，得到广泛应用，具有极大的开发前景，但是介孔二氧化硅的载药容积有限，在生物体内代谢慢，装载的药物容易泄漏。科学家在MSNs的基础上进一步扩展，制备出中空介孔二氧化硅纳米粒（HMSNs）。HMSNs的空腔与介孔结构极大地增大了载药容积，药物装载量得到了有效提升，更可贵的是，中空介孔二氧化硅特殊的双层结构能实现亲疏水性两种不同性质的药物的共包封，为药物的联合治疗提供了新思路。随后出现的膜包被技术使科研工作者能够在阻止药物泄漏等问题上进行多种有益尝试。本文旨在介绍MSNs的制备、药物装载、药物释放、应用及其HMSNs发展中的新技术。

自从20 世纪90 年代Mobil 公司的科学家制备出高度有序孔道结构的介孔二氧化硅MCM-41^[1]以来，MCM-48^[2]、SBA-15^[3]等介孔二氧化硅也相继被合成出来，并应用于催化、吸附、分离、医药、能源等科研领域。由于各种表面活性剂的开发利用，以及对溶胶-凝胶法的深层次研究，合成的MSNs也各式各样。其中典型的MCM-41型MSNs的合成是以十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）为模版胶束，用NaOH调节CTAB水溶液成碱性，正硅酸四乙酯（TEOS）缓慢滴加到溶液中，在80 ℃条件下水解形成MSNs，再以盐酸乙醇混合液萃取除掉CTAB即可^[4]。

一般的MSNs不易被代谢，研究发现MSNs在体内需要4周才能被清除完全，机体若来不及将其代谢完全，容易在肝和脾内过多堆积，对组织器官造成一定损伤^[5]。可降解的MSNs作为新颖且前景光明的载药工具应运而生。Shen等^[6]制备的可降解的MSNs在递送药物后，在体内一段时间内能够被快速清除，避免了纳米粒在体内的过多堆积造成组织器官的损伤，其制备方法也相当新颖：以十六烷基三甲基氯化铵（CTAC）为模版胶束， TEOS环己烷溶液在油水界面（油相在上，水相在下）水解形成MSNs，再用硝酸铵乙醇溶液萃取除掉CTAC即得。可降解的MSNs在模拟生理条件的Krebs溶液中会随着时间的延长而逐渐从外向内降解，在4 d后，MSNs纳米粒消失，降解完全。可降解的MSNs在制备过程中可以通过控制反应时间来控制纳米粒的尺寸，调节TEOS的量或油相的种类来调节孔径的大小。可降解的MSNs不仅材料尺寸、孔径可调，其独特的可降解性进一步优化了载体，使其在疾病的诊断与治疗方面得到更好的应用。

可降解的MSNs是最近纳米材料领域研究的热点，Hao等^[7]从另一思路制备出可降解的MSNs，即在MSNs中嵌入对酸敏感的羟基磷灰石（MSNs/ HAP）。MSNs/HAP能稳定分散在pH 7.4的缓冲液中，但是在pH 5.0的酸性缓冲液条件下，羟基磷灰石逐渐溶解，致使MSNs崩解，12 h后，MSNs即可降解成小于5 nm的颗粒，更容易被肾清除。

MSNs作为药物递送载体有着多方面的优势，不仅生物相容性好，毒性低，巨大的比表面积使之能装载大量药物，并且药物装载在MSNs里减少了药物对机体的毒副作用。很多临床药物亲水性差，不易被机体吸收，将药物装载在MSNs里改善了药物的水溶性，便于机体对药物的吸收利用。对MSNs表面进行不同的官能团修饰性能增强药物与MSNs的相互作用从而提高载药量。

Vallet-Regí等^[8]在2001年首次报道了用MCM-41装载布洛芬，展现出MSNs的高载药率。随后，MSNs被证明能装载各种不同的药物，如阿霉素、喜树碱、顺铂等小分子化疗药物^{[9, 10, 11]}和多肽、蛋白、DNA等大分子药物^{[6, 12-13]}。并且MSNs作为药物递送载体相比于磷脂极其廉价，也不会像聚合物纳米粒容易造成药物突释。MSNs装载药物与介孔孔径有关，如果药物分子大于介孔孔径，则药物是不能有效被装载进MSNs里，因此像蛋白、基因等大分子药物需要更大孔径的MSNs进行有效装载。一般的MSNs表面电荷呈负电性，Liu等^{[14, 15]}证明MSNs不能装载同样带负电性药物钙黄绿素，并且制备了带正电的MSNs有效装载了钙黄绿素，MSNs与药物的静电吸附能促进药物的装载。MSNs装载药物不仅可以利用静电吸附提高包封率，还可以对MSNs进行必要的官能团修饰，Balas等^[16]报道了氨基化修饰的MSNs装载磷酸化的Trp多肽比无任何官能团修饰的MSNs提高了10倍的载药量，MSNs表面不 仅 可以修饰上氨基基团，还可以进行烷基化、羧基化修饰^[17]。本课题组研究发现MSNs装载药物还与装载体系有关，MSNs在碱性条件下装载阿霉素可以达到90%的装载率，但是在中性条件下只能达到15%。MSNs装载药物并不是任何药物都能进行有效包封，需要综合考虑各种影响因素，选择合适的条件才能达到预期实验效果。MSNs不仅可以利用介孔载药，也可以通过中间基团连上其他药物，变向实现药物的共输送。

随着对治疗水平要求的提高，人们希望药物在到达病灶部位前实现“零释放”，并且不被机体代谢掉，而在病灶部位实行定点释放。但MSNs在载药和药物递送过程中药物容易泄漏，纳米粒容易聚沉，最终造成给药剂量不准，达不到实验效果，并且释放的药物可能产生毒副作用。随着研究的深入，基于环境响应性的药物控释逐渐成为研究的热点。

膜包被MSNs是近些年来开发纳米载体的新技术，磷脂作为细胞膜成分具有良好的生物相容性，包被的MSNs具有更好的稳定性，并且能达到缓释药物的效果。目前，科学家正探索着用细胞膜包被MSNs，利用不同细胞膜表面的特性发挥更加深远的作用。通过旋膜法制备磷脂包被的MSNs（MSNs@lipid）^[18]，在MSNs表面裹有一层致密磷脂，阻止了药物的泄漏，更是提高了纳米粒的生物相容性，MSNs在体内也能够长循环。Liu等^{[14-15, 19]}对磷脂包被MSNs作了深入研究，利用MSNs与磷脂表面电性差异，通过静电作用共孵育制得MSNs@lipid。在透射电镜下可以看到MSNs表面包被着一层约5.5 nm厚度的磷脂层。脂包被MSNs防止药物泄漏并不是唯一的方法。用细胞膜作为运输载体越来越多的被关注与研究，与磷脂相似的红细胞膜也可以用来包被MSNs^{[20, 21]}，红细胞膜包被的MSNs能躲避巨噬细胞的吞噬，使药物在体内能够长循环，也能增加树突状细胞对纳米粒的摄取，引发免疫效应。Xuan等^[22]研究巨噬细胞膜包被的MSNs在透射电镜下可以清晰的看到MSNs外层的巨噬细胞膜结构。纳米粒在体内能阻止内皮网状系统的摄取，促进药物长循环，膜上的蛋白有靶向肿瘤部位的功能，负载化疗药物的MSNs有效的抑制了肿瘤生长。

MSNs表面易修饰性不仅能使药物靶向到病灶部位，还可以利用修饰上的基团堵住MSNs的介孔，阻止药物突释，甚至能利用病灶部位的特殊环境实现药物的定点释放。装载在孔道里的药物容易从孔道里泄漏出来，而MSNs表面修饰的苯硼酸，再与β-环糊精通过硼酸酯键连接，β-环糊精就能堵住MSNs的孔，将药物封闭在介孔内^[23]。苯硼酸酯在酸性或糖溶液中容易水解，通过调节药物释放环境中的酸度与糖浓度，可以实现药物的可控释放，对于糖尿病与肿瘤的治疗有一定的借鉴性。修饰上苯硼酸的MSNs还可以通过中间体功能化多肽（由聚阳离子细胞穿透肽-多聚精氨酸和基质金属蛋白酶2底物肽两部分组成）与人体血清白蛋白（HSA）共价连接^[4]。HSA密封于MSNs表面，阻止了药物分子的泄漏。药物释放依赖 于肿瘤部位过表达的基质金属蛋白酶2的作用，HSA酶解，从而靶向释放药物。通过双硫键接上RGD多肽的载药MSNs主动靶向肿瘤部位也能起到很大的效果^[24]，并能实现谷胱甘肽（GSH）还原敏感性释放。

MSNs作为纳米制剂给药，既减小了药物毒性，也增加了药物在体内的长循环。MSNs多用于化疗药物的装载治疗肿瘤，以载阿霉素抗肿瘤应用较为常见，其装载阿霉素输送药物到肿瘤部位，使阿霉素不至于在体内被快速清除，并且由于肿瘤部位血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，MSNs容易穿透肿瘤血管到达肿瘤部位，在肿瘤部位滞留释放药物杀伤肿瘤细胞（EPR效应）。在MSNs上修饰上RGD多肽或叶酸等，不仅能依靠EPR效应被动靶向到肿瘤部位，还能利用RGD或叶酸与肿瘤细胞表面的特异性受体结合起到主动靶向作用，克服肿瘤的多重耐药（MDR）弊端^{[25, 26]}。

化疗与热疗相结合是治疗肿瘤是一种新型方法，Fe₃O₄纳米粒或Au纳米粒一般用于热疗治疗肿瘤。Fe₃O₄@MSN或Au@MSN^{[27, 28]}的制备使化疗与热疗联合抗肿瘤成为更好的一种治疗手段。Fe₃O₄@MSN还具有磁靶向功能，通过外部磁场将纳米药物定向输送到病灶部位，从而达到治疗目的。Au纳米粒不仅用于热疗，还可以用于肿瘤部位显像，Au@MSN在化疗与热疗联合抗肿瘤的同时还能更方便的监测肿瘤生长状况。

MSNs一般用于单一药物的递送，又由于其有限的容积影响了药物装载量，造成了应用的局限性。但是HMSNs的开发很好的弥补了这些缺点，其特殊的双层结构可以装载两种药物，便于药物的协同治疗，空腔容积极大的扩大了载药空间，使其能装载更多的药物，既能达到给药剂量，也减少了载体的用量，避免了HMSNs在体内的过多聚集。与MSNs一样，HMSNs的制备也有很多种方法。其中典型的方法是以实心二氧化硅（sSiO₂）为核心模版，CTAB为介孔模版制备实心介孔硅，再用碳酸钠溶蚀sSiO₂，盐酸/乙醇（1/10）溶液除去CTAB即得HMSNs^[29]。还有诸如其他的方法：（1）PVP软模版法合成HMSN^[30]：PVP溶解在水中自组装成胶束，TEOS加入其中反应生成介孔层，再移除PVP、CTAB胶束即得HMSNs；（2）有机HMSNs（HPMOs）的制备^[31]：以sSiO₂为模版，CTAB自组装成胶束，1,4-双(三乙氧基硅基)苯（BETE）加入其中生成介孔层，再移除CTAB，sSiO₂即得；（3）以高分子聚合物为核心模版，CTAB为介孔模版，再用硝酸铵乙醇溶液或者高温灼烧除掉核心与胶束即可^{[32, 33]}。HMSNs的介孔孔径大小对于药物装载非常重要，科学家通过改变介孔模版或溶蚀sSiO₂的条件可以制备出2.6～12.6 nm不同孔径的HMSNs。不同孔径的HMSNs已被应用于小分子药物与大分子药物递送。

HMSNs除结构与MSNs不一样外，其他性质基本一致，所以HMSNs同样存在药物泄漏问题，膜包被HMSNs，β-环糊精，PBA-HSA堵孔等方法相应的适用于HMSNs。HMSNs不仅完美的继承了MSNs优点，如制备的Fe₃O₄@HMSN^[34]同样具有热疗与磁靶向功能，更是在MSNs基础上展现出更强大的功能。HMSNs巨大的空腔结构是高载药量的保证，对阿霉素的载药率为71.6～481.6 mg/g，HMSNs竟高于MSN s的3～15倍，最大载药量达到了1 129.2 mg/g^[35]。HMSNs载药量的优势并不是只对阿霉素一种药物有效，对其他药物同样显示出高载药率，HMSNs对布洛芬的最大载药率达到1 133 mg/mg，而MSNs则只有330 mg/g。HMSNs特殊的双层结构能共载亲疏水性两种药物，疏水性药物装载在疏水空腔内，亲水药物装载在亲水的介孔层内^[36]，两种药物装载在不同位置而不能相互作用。HMSNs对亲疏水性药物的共载已经得到一定的研究。HMSNs对阿 霉素与舒尼替尼共载^[35]和HMSNs对阿霉素与喜树碱两种化疗药^[36]的共载证实两药共输送的可行性。HMSNs共载阿霉素与血卟啉将化药与光敏剂联合靶向肿瘤部位，协同杀伤肿瘤细胞，显示出化疗与光疗（特定波长的光照射产生单线态氧诱导肿瘤细胞凋亡）的良好的协同作用^[37]。HMSNs装载两种不同药物的能力，使之用途更为广泛，如HMSNs对小分子化药与治疗基因^[38]，小分子化学增敏剂与化药^[36]，以及最近研究的靶向配体与化药^[39]，显影剂与化药的共载^[40]。目前免疫治疗在抗肿瘤研究中极为热门，并且有着巨大的潜力可发掘，HMSNs共载两种亲疏性多肽诱导机体免疫反应杀伤肿瘤，HMSNs共载化药与免疫药物，从化疗与免疫结合的角度来杀伤肿瘤是我们正在探索的方向。

MSNs作为药物递送载体，以安全性、高载药量著称，在生物医药领域展现出极大的应用前景。HMSNs的特殊结构对亲疏水药物的共包封，甚至对3种药物的共包封，将化疗与多种抗肿瘤手段联合，在治疗肿瘤方面开辟了新途径。可降解的MSNs已能成功制备，增加了给药剂型的安全性，但是科学家们希望制备出同样易降解的HMSNs，优化载体，这将是需要解决的新问题。