通用名：bempedoic acid

别名：ETC-1002；ESP-55016

化学名：8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸

英文名：8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethyl pentadecane dioic acid

CAS：738606-46-7

分子式：C₁₉H₃₆O₅

相对分子质量：344.49

结构式见图 1

图 1

Fig. 1

图 1 bempedoic acid的结构 Fig. 1 Structure of bempedoic acid

原研公司：Esperion Therapeutic

药理分类：肝脏三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶（ACL）和腺苷单磷酸-活化蛋白激酶（AMPK）双调节剂

适应症：主要用于治疗高脂血症，此外，也有报道指出对于改善某些心血管代谢危险因素（如胰岛素敏感度、炎症标志物以及血压等）也有潜在临床价值。

血脂异常俗称高脂血症，高脂血症是引发动脉粥样硬化的最主要因素，与心脑血管疾病的发病率和病死率之间存在着明显的相关性，其死亡率占人类总死亡率的50%以上^[1]。目前中国18岁以上人群血脂异常达到2亿，仅39%接受降脂治疗，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率为25.8%^[2]。由此可见，血脂异常这种慢性心血管疾病严重危害着人类健康，治疗现状不容乐观。因此有效地预防和治疗血脂异常性疾病是现代医学的重点和难点。

目前，临床上所用降血脂药主要有以下几种：他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂^[3]。国内外的血脂防治指南都明确提出，LDL-C是首要治疗目标^[4]。他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是目前临床上降低LDL-C并降低心血管疾病风险的有效药物。但是，很多心血管疾病高危人群在服用他汀类药物治疗后并不能达到LDL-C的目标值，需增加至常规剂量的数倍才能较大幅度降低LDL-C水平，但药物不良反应也会相应增加。尽管这类药物安全性和有效性总体不错，但他汀类药物不耐受性仍然是一个主要的临床问题。他汀类药物的主要不良反应有肌病、肝酶升高、血糖升高^{[5, 6, 7, 8, 9, 10]}。目前只有少量的非他汀药物被证实可以有效降低LDL-C水平，如前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，但是由于其给药途径为皮下注射且有潜在的神经认知性副作用^[11]，因此临床治疗需要更多用药方便、安全性好的降脂药物。

bempedoic acid由美国Esperion Therapeutic 公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。早在2004年3月之前，该公司就在考察一系列的小分子血脂调节剂，其中就包括bempedoic acid，此外还有ESP-A和ETC-1001，不过后两者在近来鲜有报道。bempedoic acid作为该公司的主要候选药物之一，相对于目前临床上广泛运用的他汀类药物的优势在于其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。目前，此药物处于Ⅱ期临床研究阶段，其在一系列研究中显示出良好的治疗前景，同时一项以优选剂量180 mg/d，长达104周的Ⅲ期临床试验也将于2015年第4季度开始实施。

bempedoic acid是一种白色晶状固体，其合成路线见图 2。以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷为起始原料，低温下，经二异丙基氨基锂（LDA）缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯（1）；化合物1作为烷基化试剂与对甲基苯磺酰甲基异腈（TosMIC）在强碱性条件下，经四丁基碘化铵（TBAI）催化制得对甲基苯磺酰甲基异腈的加合物（2）；化合物2在酸性条件下水解得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯（3）；化合物3先在乙醇体系中碱化水解，后酸化得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸（4）；化合物4在甲醇中，经NaBH₄还原，最后用HCl酸化得到目标产物bempedoic acid。

图 2

Fig. 2

图 2 bempedoic acid的合成路线 Fig. 2 Synthesis route of bempedoic acid

为研究bempedoic acid的调脂效果，Srivastava等^[13]以高脂血症仓鼠为动物模型进了行研究。试验中，以高脂肪高胆固醇（HFHC）食物喂养仓鼠2周，接着分别用3、10、30 mg/(kg∙d⁻¹) bempedoic acid进行治疗，以剂量为100 mg/(kg∙d⁻¹)的非诺贝特作为对照。小鼠经过该食物喂养后，出现高脂血症，三酰甘油和胆固醇水平升高3倍。经30 mg/(kg∙d⁻¹) bempedoic acid治疗后，血浆中总胆固醇降低41%，三酰甘油降低49%，非酯化脂肪酸降低34%，酮体增加20%，极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和LDL-C各降低71%、64%。在此剂量下，肝脏中胆固醇降低67%，三酰甘油降低64%。与100 mg/(kg∙d⁻¹)非诺贝特相比，bempedoic acid在降低血浆中VLDL-C、LDL-C、三酰甘油、肝脏脂肪等方面有更大疗效，且没有明显副作用。另外，30 mg/(kg∙d⁻¹) bempedoic acid治疗组在不影响摄食量的条件下，仓鼠体质量降低14%，附睾脂肪质量降低35%。试验数据综合表明，bempedoic acid在高脂血症仓鼠模型上有较好的调脂作用。

bempedoic acid在体内迅速经小肠吸收，调节两种不同且互补的分子靶点ACL和AMPK^[14]。这两种酶对肝脏中脂肪酸和甾醇代谢以及糖类合成有着显著的影响。bempedoic acid可使肝脏细胞中ACL乙酰化形成一种硫酯，从而抑制ACL，可快速降低乙酰辅酶A水平。而乙酰辅酶A是脂肪酸、甾醇合成的原料，这样就在脂质形成过程中，在他汀类作用靶点HMG-CoA还原酶的上游进行阻断^[14]。AMPK作用机制与ACL互补，AMPK活化可导致乙酰辅酶A羧化酶及HMG-CoA还原酶的磷酸化过程受到抑制。bempedoic acid通过作用于脂质合成途径的多个位点，抑制甾醇和脂肪酸的合成，并增加线粒体长链脂肪酸的氧化，同时也由于AMPK的激活，可改善糖类代谢。

MacDougall等^[15]在56名健康志愿者中进行了一项bempedoic acid的多剂量给药、随机、双盲、安慰剂对照的研究，用来确定其药动学、安全性、耐受性等。试验分为两部分，总共分成7组，每组8人（6人给予bempedoic acid，2人给予安慰剂），给药方式为口服，各组给药剂量分别为20、60、100、120、140、180、220 mg的bempedoic acid或安慰剂，连续治疗14 d。结果表明，bempedoic acid随着剂量的增加不断降低LDL-C水平，其中最高剂量220 mg/d组可最大程度降低LDL-C水平至36%，与安慰剂组（4%）相比，差异具有显著统计学意义（P＜0.001）。bempedoic acid的药动学和活性代谢物ESP15228显示，最大血药浓度和24 h曲线下面积随给药剂量的增加而正比例增加；药物平均半衰期为16～33 h。在本次试验中，所有受试对象均完成试验，无明显副反应；在整个剂量范围内安全，耐受性良好，且有显著地降LDL-C疗效，其药动学特征支持每日1次给药。

Ballantyne等^[16]在177名高LDL-C伴或不伴有高三酰甘油血症的患者中进行了一项双盲、平行组对照、多中心研究，旨在考察Bempedoic acid在该类患者中的调脂有效性和安全性。所有患者被随机分成4组，3个试验组分别接受40、80、120 mg bempedoic acid治疗，疗程为12周。主要研究终点是药物的安全性以及LDL-C、其他脂质和心血管代谢疾病危险因素的改变情况。研究结果表明，bempedoic acid 40、80、120 mg降低LDL-C的幅度分别为（17.9%±2.2%）、（25.0%±2.1%）、（26.6%±2.2%），对照组为2.1%±2.2%。bempedoic acid在伴或不伴有高三酰甘油血症两个亚组中的作用效果相似。bempedoic acid还降低了非高密度脂蛋白、载脂蛋白B、低密度脂蛋白粒子数，降低幅度呈现剂量相关效应。HDL-C和三酰甘油无改变。结果分析表明，bempedoic acid可能对心血管代谢疾病等风险因素起到有利作用。bempedoic acid治疗组与对照组相比不良事件以及其他安全评估方面没有差异。由此看出bempedoic acid可以显著降低LDL-C水平达27%，并且安全性以及患者耐受性良好。鉴于bempedoic acid在降脂方面的新机制，其或将成为降脂药的新成员。

Thompson等^[17]在56名伴有高胆固醇血症并由于肌肉不适对至少一种他汀类药物不耐受的患者中进行一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组对照、多中心研究，旨在评估bempedoic acid在该类患者中的降LDL-C疗效及其安全性和有效性。所有患者以2∶1的比例随机分组，分别口服bempedoic acid和安慰剂。治疗组的最初剂量为60 mg/d bempedoic acid，以2周为时间间隔加至120、180、240 mg/d；安慰剂组只给予安慰剂治疗，治疗8周，主要终点是在这8周LDL-C较基线水平下降的程度。研究结果表明，所有bempedoic acid受试对象的LDL-C水平较基线水平均有所下降，且降低幅度与安慰剂组有明显差异（P＜0.001）。第2周，bempedoic acid组的LDL-C降幅较安慰剂组高达18.0%，且这种差异在第4周和第8周分别增至28.5%、30.0%。治疗组中有2/3患者达到目标LDL-C水平，此外，炎性标记物高敏C反应蛋白显著降低了42%（P＜0.001）。同时载体蛋白B和non-HLD的水平也显著降低，而HDL-C和三酰甘油的水平无明显变化。总体来看，bempedoic acid有很好的耐受性。在本次试验中，安慰剂组有3名患者因肌肉相关的不良反应退出研究，而在bempedoic acid组中，有1人出现严重副作用，但经证实此副作用与该治疗无关，且没有人因肌肉相关不良反应退出研究。由此可看出，bempedoic acid组和安慰剂组，在这8周的研究中，肌肉相关不良反应和安全参数没有差异，bempedoic acid可能为不能耐受他汀类的肌肉副反应的患者提供一种新的代替疗法。

Thompson等^[18]在348名伴有或不伴有他汀类药物不能耐受，LDL-C水平在130～220 mg/dL的患者中，进行一项多中心、双盲、平行、对照试验，评估高胆固醇血症患者单独使用bempedoic acid或依折麦布的疗效和安全性。患者被随机分配到不同的组别，单用bempedoic acid 120 mg（n＝99）或180 mg（n＝100）；单用依折麦布10 mg（n＝99）；（3）合用依折麦布10 mg加bempedoic acid 120 mg（n＝26）或180 mg（n＝24），各组均治疗12周。试验主要终点是LDL-C较基线水平下降的程度。单用bempedoic acid 120 mg组LDL-C降低了27%；单用bempedoic acid 180 mg组LDL-C降低了30%；单用依折麦布组LDL-C降低了21%，与bempedoic acid 120、180 mg组比较差异具有统计学意义（P＜0.001）。联合治疗组LDL-C水平显著降低，合用依折麦布10 mg加bempedoic acid 120 mg组LDL-C降低了43%，合用依折麦布10 mg加bempedoic acid 180 mg组LDL-C降低了48%。此外，接受bempedoic acid治疗的患者高敏C反应蛋白水平较基线时显著下降，而接受依折麦布治疗的患者无明显下降。接受bempedoic acid和依折麦布治疗的患者因不良事件停药的比例相当，不同组之间不良事件和严重不良事件的发生率很低。试验结果表明，对于患有高胆固醇血症，包括对他汀类药物不能耐受的患者，bempedoic acid是一个新的有潜质的治疗药物，其降LDL-C水平比依折麦布大，且与后者有相似的安全性和更好的耐受性。

迄今为止，bempedoic acid已完成的临床试验有9项，分别为2个Ⅰ期，7个Ⅱ期，参与人数多达1 072人。在这些临床研究中，其表现出较好的耐受性，712名受试者仅有1例出现过严重副作用，即在剂量渐增至240 mg/d，持续用药12周的试验中，但这种副作用经认定与药物本身无关^[19]。bempedoic acid有望用于伴有LDL-C升高，且由于肌肉疼痛或肌无力等对他汀类药物不能耐受的患者，或使用他汀类亦不能达到目标LDL-C水平的患者。同时，在一些完成的研究中，研究者也记录了血红蛋白含量，尿酸、碱性磷酸盐、同型半胱氨酸等指标平均水平的变化，但这些变化的临床意义不明显，并将在未来的临床研究中继续被监测。bempedoic acid仍然需要通过长期的试验获得更多关于安全性方面的内容。

bempedoic acid作为一种新型降血脂药物，已经越来越受到人们关注，临床试验中无论是单独应用还是与他汀类药物合用，都有很好的降脂效果。通过其独特的作用机制，即抑制ACL的同时也激活AMPK，可实现抑制脂肪酸和甾醇的从头合成，大大较低LDL-C水平，同时对于改善某些心血管代谢危险因素（如胰岛素敏感度、炎症标志物以及血压等）还有潜在临床价值。因为其具有良好的耐受性，临床上可用于对他汀类不能耐受的高脂血症患者，此外，与他汀类药物联用，还可用于心血管疾病高危人群达到目标LDL-C水平。虽然其降LDL-C水平能力不如最近新兴的PCSK9抑制剂，但是，这类二羧酸衍生物的小分子化合物不仅口服用药方便，而且也可能更经济。目前完成的临床前、Ⅰ期、Ⅱ期临床试验都表明本类药物有良好的安全性和有效性，Ⅲ期临床试验也有望在2015年年底开始；期待后续实验进展结果，如果bempedoic acid能够顺利地通过临床，将会满足更多的临床用药需求，为各种血脂异常的患者带来福音。