抑郁症是一种发病于各年龄段的常见的精神障碍，因致残率高、疾病负担大，严重影响患者的健康和生活质量。世界卫生组织（WHO）预测到2020年该病在全球将成为继冠心病后的第二大疾病负担。大多数抑郁症患者对药物和心理治疗有效，但有20%～30%对各种治疗无反应或收效甚微，即通常所称的难治性抑郁症^[1]。女性老年人因自身生理特点及面对疾病、空巢、居丧、死亡等严重负性心理社会因素的影响更易罹患抑郁症，且在上述生理、心理和社会的综合因素作用下，一些患者症状重、缓解慢，许多成为难治性患者。难治性抑郁症临床上可采取更换药理机制不同的抗抑郁剂治疗、两种抗抑郁剂联合治疗或采取抗抑郁剂联合“增效剂”即抗焦虑药、情感稳定剂、抗精神病药物治疗，本文对奥氮平联合艾司西酞普兰治疗女性难治性抑郁症的疗效和安全性进行研究。

选取2012年6月—2014年12月北京市顺义区精神病医院门诊和住院部收治的女性患者83例，年龄60～85岁，平均年龄（69.1±8.3）岁；病程1.5～33年，平均病程（17.2±15.6）年。符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）抑郁症诊断标准^[2]；首发或复发，17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分≥18分，既往经两种或两种以上机制不同抗抑郁剂足量足程（6周以上）治疗后HAMD-17减分率≤50%或评分≥18分；排除器质性精神疾病、酒精/药物依赖和其他精神疾病伴发抑郁障碍。纳入研究的患者在纳入研究前均签订知情同意书。

草酸艾司西酞普兰片由四川科伦药业股份有限公司生产，规格10 mg/片，生产批号B121001087；奥氮平片由美国Lilly del Caribe有限公司生产，规格5 mg/片，生产批号C120151。

采用随机数字表法将所有患者随机分为对照组（41例）和治疗组（42例），两组各1例因采取无抽搐电休克治疗而终止研究。其中对照组平均年龄（68.7±8.6）岁，平均病程（17.1±15.2）年；治疗组平均年龄（69.6±8.2）岁，平均病程（17.4±15.5）年；两组患者在年龄、病程等一般资料方面比较差异均无统计学意义，具有可比性。

对照组开始口服草酸艾司西酞普兰片5 mg/d，2～4周内增加至10～20 mg/d。治疗组在对照组的基础上口服奥氮平片2.5 mg/次，每晚1次，2～4周内增加至3.75～5 mg/次，每晚1次。两组均连续治疗12周。

以HAMD减分率作为观察临床疗效指标。疗效评定分为缓解、有效和无效：HAMD总分减分率≥80%为缓解，≥50%为有效，＜50%为无效。治疗前及治疗2、4、6、8、12周时应用HAMD和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评定疗效^{[3, 4]}。应用药物副作用量表（TESS）和检查指标评定不良事件^[5]，量表由2名经过一致性培训的精神病学专业中级以上职称的医师进行评定，评分一致性检验Kappa值为0.90以上。

总有效率＝（缓解＋有效）/总例数

两组患者在治疗前、治疗第2、6、12周时分别采集空腹静脉血3 mL，应用贝克曼AU-680全自动生化分析仪检测血糖（GLU），血脂指标总胆固醇（CHOL）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL），其中GLU采用己糖激酶法，血脂指标TG、LDL、HDL采用CHOD-PAP法测定；测量身高、体质量并换算成体质量指数（BMI）。

全部数据采用SPSS 17.0软件包进行分析，计数资料采用χ²检验；计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验。

对照组缓解7例，有效10例，总有效率为42.5%；治疗组缓解12例，有效15例，总有效率为65.9%，两组总有效率差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表 1 (Table 1)

表 1 两组的临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacybetween two groups 组别 n/例 缓解/例 有效/例 无效/例 总有效率/% 对照 40 7 10 23 42.5 治疗 41 12 15 14 65.9  与对照组比较：*P＜0.05   *P < 0.05 vs control group

表 1 两组的临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacybetween two groups

治疗4、6、8、12周，两组的HAMD评分均较同组治疗前显著改善，且差异具有统计学意义（P＜0.05、0.01）；且治疗6、8、12周，治疗组的HAMD评分均较对照组同期显著改善，且差异具有统计学意义（P＜0.05、0.01）。治疗4、6、8、12周，对照组的HAMA评分均较同组治疗前显著改善，且差异具有统计学意义（P＜0.05、0.01）；治疗2、4、6、8、12周，治疗组的HAMA评分均较同组治疗前显著改善，且差异具有统计学意义（P＜0.05、0.01），见表 2。

表 2 (Table 2)

表 2 两组的HAMD、HAMA评分的比较（x±s） Table 2 Comparison on HAMD and HAMA scores between two groups (x±s) 组别 HAMD评分 治疗前 治疗2周 治疗4周 治疗6周 治疗8周 治疗12周 对照 29.81±4.28 28.12±4.86 26.12±4.73 22.25±4.06** 17.41±4.22** 16.62±4.41** 治疗 29.77±5.02 28.31±5.16 25.25±4.90 20.53±4.63**▲ 11.28±4.30**▲▲ 10.68±4.29**▲▲ 组别 HAMA评分 治疗前 治疗2周 治疗4周 治疗6周 治疗8周 治疗12周 对照 21.96±4.36 20.17±4.30 18.27±4.60 13.13±4.49** 11.20±5.12** 9.37±4.92** 治疗 22.55±4.86 20.12±4.88 16.31±4.51** 12.63±4.52** 10.44±4.21** 8.50±3.97**  与同组治疗前比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与对照组同期比较：▲P＜0.05 ▲▲P＜0.01  *P< 0.05 **P< 0.01 vs same group before treatment; ▲P < 0.05 ▲▲P < 0.01 vs control group at same period

表 2 两组的HAMD、HAMA评分的比较（x±s） Table 2 Comparison on HAMD and HAMA scores between two groups (x±s)

治疗2、6、12周，两组的观察指标GLU、CHOL、TG、HDL、LDL、BMI均较治疗前差异无统计学意义，且治疗组较对照组同期各观察指标差异也无统计学意义，见表 3。

表 3 (Table 3)

表 3 两组患者的观察指标比较（x±s） Table 3 Comparison on obvervational indexes between two groups (x±s ) 组别 观察时间 GLU/(mol∙L−1) CHOL/(mol∙L−1) TG/(mol∙L−1) HDL/(mol∙L−1) LDL/(mol∙L−1) BMI/(kg∙m−2) 对照 治疗前 4.98±0.45 5.09±0.64 1.01±0.44 1.18±0.35 2.58±0.51 20.26±4.54 治疗2周 4.99±0.42 5.12±0.69 1.01±0.52 1.18±0.31 2.59±0.54 20.19±4.36 治疗6周 4.99±0.38 5.12±0.73 1.03±0.50 1.19±0.36 2.56±0.49 20.98±4.66 治疗12周 5.01±0.47 5.16±0.71 1.04±0.53 1.19±0.37 2.56±0.51 21.13±4.69 治疗 治疗前 5.02±0.31 5.17±0.66 0.96±0.45 1.11±0.32 2.54±0.48 19.82±4.23 治疗2周 5.04±0.35 5.16±0.62 0.98±0.51 1.12±0.35 2.56±0.46 19.69±4.20 治疗6周 5.03±0.40 5.19±0.68 1.02±0.47 1.12±0.38 2.55±0.46 20.26±4.09 治疗12周 5.05±0.46 5.20±0.70 1.04±0.49 1.13±0.38 2.51±0.50 21.01±4.23

表 3 两组患者的观察指标比较（x±s） Table 3 Comparison on obvervational indexes between two groups (x±s )

治疗组出现不良反应共计23例，不良反应发生率为56.1%（23/41）；对照组21例，不良反应发生率为52.5%（21/40），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。不良反应多较轻微或无临床意义，自行或对症处理后减轻或消失，患者能够耐受。治疗组2例、对照组4例伴睡眠障碍患者合用苯二氮类药物；静坐不能各1例合用心得安治疗，两组各1例因采取无抽搐电休克治疗而终止研究。见表 4。

表 4 (Table 4)

表 4 两组的TESS比较 Table 4 Comparison on TESS between two groups 组别 兴奋或激越/例 活动增加/例 活动减退/例 失眠/例 嗜睡/例 肝功异常/例 静坐不能/例 口干/例 鼻塞/例 对照 2 1 0 3 0 1 0 1 0 治疗 0 1 1 1 2 1 1 2 1 组别 头昏和昏厥/例 视力模糊/例 恶心呕吐/例 腹泻/例 便秘/例 心动过速/例 体质量增加/例 出汗/例 心电图异常/例 对照 3 1 0 1 2 1 2 2 1 治疗 2 1 1 0 2 1 4 1 1

表 4 两组的TESS比较 Table 4 Comparison on TESS between two groups

有调查显示老年女性抑郁症发生率约为男性的1.8倍^[6]，是更需关注的群体。目前，老年抑郁症已成为老年期常见的精神障碍，生活事件是老年抑郁症发病的重要危险因素^[7]。老年期抑郁障碍患者除了具备一般抑郁障碍的主要症状外，往往还具有一些特点^[8]：疑病症状、焦虑、激越、躯体症状、认知损害等，部分患者抑郁症状较为隐匿，识别困难。临床研究显示超过30%的抑郁症患者可能成为难治性患者^[9]，患者合并自杀观念的倾向更高，具有更高的自杀风险^[10]，故更应采取积极有效的治疗措施。

艾司西酞普兰是选择性的5-HT再摄取抑制剂（SSRIS），抗抑郁机制为高效、选择性、剂量相关性抑制5-HT转运体，抑制在中枢神经系统（CNS）神经末梢突触前膜的再摄取^[11]。奥氮平属于非典型抗精神病药，系五羟色胺/多巴胺（5-HT/DA）拮抗剂，与5-HT₂受体的结合力强于与D₂受体的结合力，且选择性作用于中脑边缘多巴胺能通路，影响D₁、D₄受体的活动，并且引起前额皮质、多巴胺和去甲肾上腺素释放，并且阻断5-HT₂A受体，这些都提示奥氮平治疗情感性障碍可能有效^{[12, 13]}。有文献报道，小剂量非典型抗精神病药物可作为治疗抑郁症的增效剂^[14]。

本文采用奥氮平联合艾司西酞普兰治疗老年女性难治性抑郁症取得较好效果，治疗组总有效率达65.9%，而对照组有效率仅为42.5%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。说明奥氮平联合艾司西酞普兰的确增加疗效，从而提高了难治性抑郁症的临床有效率和痊愈率。这与孙艳等^[15]报道接近，与使用抗精神病药物作为抗抑郁剂增效治疗难治性抑郁症的研究的结果相似^{[16, 17, 18]}。应用TESS评定不良反应，同时因奥氮平的常见副作用是对患者糖脂代谢、体质量的影响，所以本研究对患者治疗前后血糖、血脂和体质量进行对照分析，结果在12周内合用小剂量奥氮平后，副作用整体没有明显增加，困倦、口干、便秘等症状在早期出现，症状轻微，多能够耐受或适应，个别经对症处理后症状消失。两组多数患者经治疗有效后食欲改善，体质量有所增加，治疗组增加例数较对照组多，但体质量指数均未超出正常范围。综上所述，奥氮平联合艾司西酞普兰治疗老年女性难治性抑郁症效果较好，且较为安全。