慢性鼻-鼻窦炎性病变（chronic rhinosinusitis，CRS）是引起嗅觉障碍的最常见原因之一^[1]。对CRS以内科治疗为主，通常应用药物有大环内酯类药物、黏液促排剂、糖皮质激素、减充血剂等，目前临床治疗多推荐双途径抗感染治疗。近年来研究表明^[2]，嗜酸性粒细胞及其释放的毒性颗粒蛋白（eosinopilic cationic protein，ECP）与CRS的发生、发展和预后密切相关。本研究对80例CRS患者采用布地奈德联合克拉霉素进行治疗，以血清及鼻分泌物中ECP为指标，进一步明确CRS的发病机制，探讨特异性免疫治疗对CRS的作用。

患者为2013年1月—2014年2月首都医科大学石景山教学医院门诊收治的病例，共计160例，其中男118例，女42例；年龄18～70岁，平均年龄（37.3±5.4）岁；病史0.3～15年，平均病史（5.2±0.4）年。所有患者均符合1997年中华医学会耳鼻咽喉科学分会制定的《慢性鼻窦炎鼻息肉临床分析及分期及内窥镜鼻窦手术疗效评定标准》^[3]，依据病史、前后鼻孔检查、鼻窦X线片或CT扫描确诊。

排除头部外伤、颅脑肿瘤及颅脑手术患者；神经系统相关疾病及精神疾病患者；内分泌系统疾病和先天性失嗅；大环内酯类药物过敏患者；鼻息肉、过敏性嗅觉丧失以及近期上呼吸道感染病史患者；肝、肾功能异常患者。

克拉霉素分散片由黑龙江肇东华富药业有限责任公司生产，规格0.125 g/片，产品批号132302；布地奈德气雾剂由阿斯利康制药有限公司生产，规格10 mL∶10 mg，50 μg/喷，产品批号20100921。

以SPSS 19.0软件包生成随机数字，对160例患者进行随机化处理，分为对照组和治疗组，每组80例。对照组口服克拉霉素分散片，2片/次，2次/d，2周后改为2片/次，1次/d。治疗组在对照组基础上加用布地奈德气雾剂喷鼻，2喷/鼻孔，1次/d。两组患者均连续治疗16周。治疗期间对患者进行血常规和肝功能监测，如果患者出现不良反应，给予相应检查、处理或终止治疗。

采用Lund-Mackey鼻窦CT评分法和视觉模拟评分（VAS）法对患者进行客观和主观疗效评价。其中，客观疗效评价总分24分，主观疗效评价总分10分。

所有患者均按照美国康涅狄格化学感觉临床研究中心（Connecticut Chemosensory Clinical Research，CCCRC）嗅觉功能测试法进行嗅觉测试，分别记录嗅觉察觉阈和识别阈测试的结果，两者的平均值即为嗅觉测试结果，以此判定嗅觉的障碍程度。CCCRC评分＞6.00分为嗅觉正常；5.00～6.00分为轻度嗅觉下降；4.00～5.00分为中度嗅觉下降；2.00～4.00分为严重嗅觉下降；0～2.00分为无嗅觉。若检测期间遇急性上呼吸道感染等意外情况，可视具体情况适当延长至上呼吸道感染病情控制后。

收集患者鼻腔分泌物，用1%的丁卡因和3%的麻黄素鼻腔喷雾5 min后，吸取中鼻道分泌物0.1 mL于−20 ℃冰箱保存。所有标本用PBS缓冲液稀释10倍，混匀。4 000 r/min离心10 min，取0.2 mL上清液置于1 mL离心塑料管，再用PBS缓冲液稀释1倍后混匀离心，标本准备好后置于−70 ℃冰箱保存待测。

治疗前后，对患者抽取静脉血5 mL，25 ℃条件下静置60 min，1 000 r/min离心10 min，转移血清至另一试管中，并进一步离心，3 000 r/min，离心15 min，然后将血清转移至Eppendorf管中，−20 ℃保存。

取血清及鼻腔分泌物样本50 μL，加入到抗ECP结合的Immuno CAP中进行孵育，孵育温度37 ℃，孵育时间2 h，形成ECPImmuno-CAP抗ECP复合物后继续加入酶标抗ECP抗体，37 ℃再孵育，形成酶标抗ECP抗体，后者可以结合患者ECP复合物，最后加入底物，终止液终止反应，测荧光值。根据标准曲线计算出ECP质量分数。

观察两组患者在治疗过程中有无鼻腔干燥、恶心、呕吐、过敏、咳嗽等不良反应发生。

采用SPSS 19.0软件包进行数据统计分析。数值资料以Kolmogorov-Smirnov Test进行正态性检验，满足正态性以x±s进行描述，两组间比较采用成组资料t检验进行，治疗前后比较采用配对t检验；不服从正态分布者，以中位数进行描述，Mann-Whitney秩和检验进行两组比较，Wilcoxon配对秩和检验进行治疗前后比较。

治疗后两组患者主、客观症状均明显改善，同组评分与治疗前相比差异具有统计学意义（P＜0.01）；且治疗组各主、客观评分降低程度更为明显，与对照组相比差异具有统计学意义（P＜0.01），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 治疗前后两组主客观疗效评价结果（x ± s，n=80） Table 1 Comparison on efficacy of subjective and objective before and after treatment between two groups(xx ± s, n=80 ) 组别 观察时间 CT评分/分 VAS评分/分 平均值/分 鼻塞 流涕 嗅觉障碍 头痛 面部胀痛 对照 治疗前 7.16±1.75 8.29±1.43 8.75±2.13 7.56±2.19 8.41±1.39 8.34±3.18 7.25±4.21 治疗后 4.19±0.87** 3.67±1.52** 4.96±1.74** 4.91±1.43** 4.03±1.32 4.16±2.23** 4.37±1.43** 治疗 治疗前 7.15±2.32 8.19±2.76 8.81±1.53 7.64±2.23 8.51±2.43 8.44±4.13 7.31±3.21 治疗后 2.19±0.54**▲▲ 2.64±0.43**▲▲ 2.19±1.32**▲▲ 2.71±1.40**▲▲ 2.12±1.29**▲▲ 2.51±1.22**▲▲ 2.65±1.26**▲▲ 与同组治疗前比较：**P＜0.01；与对照组治疗后比较：▲▲P＜0.01 **P < 0.01 vs same group before treatment; ▲▲P < 0.01 vs control group after treatment

表 1 治疗前后两组主客观疗效评价结果（x ± s，n=80） Table 1 Comparison on efficacy of subjective and objective before and after treatment between two groups(xx ± s, n=80 )

治疗后两组患者CCCRC评分均明显提高，与治疗前相比差异具有统计学意义（P＜0.01）；与对照组相比，治疗组改善更为显著，差异具有统计学意义（P＜0.01）。治疗后鼻腔和血清ECP均明显降低，与治疗前相比差异具有统计学意义（P＜0.01）；且治疗组降低程度更为明显，与对照组相比差异具有统计学意义（P＜0.01），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组观察指标比较（x ± s，n=80） Table 2 Comparison on observational indexes between two groups (x ± s，n=80 ) 组别 CCCRC评分/分 鼻腔ECP/(μg·L−1) 血清ECP/(μg·L−1) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照 4.71±1.59 5.25±1.43** 21.33±6.89 16.43±6.43** 13.43±3.54 9.58±1.43** 治疗 4.63±1.64 5.85±2.26**▲▲ 22.17±7.94 12.43±5.34**▲▲ 13.89±5.43 7.32±4.33**▲▲ 与同组治疗前比较：**P＜0.01；与对照组治疗后比较：▲▲P＜0.01 **P < 0.01 vs same group before treatment; ▲▲P < 0.01 vs control group after treatment

表 2 两组观察指标比较（x ± s，n=80） Table 2 Comparison on observational indexes between two groups (x ± s，n=80 )

所有患者均完成治疗，无1例失访或终止治疗，依从率100%。对照组发生1例患者（2侧）鼻部干燥，经鼻内镜检查未见明显异常，未进行干预。治疗组无鼻部或全身不良反应报告。

CRS患者往往伴有明显的嗅觉丧失，其原因除与分泌物的机械性阻塞有关外，还可能与鼻黏膜的炎症和变态反应有关^[6]。王剑等^[7]认为，CRS的发生与患者对真菌感染的免疫应答有关，此过程中主要的介导物即为嗜酸性粒细胞。周国藩等^[8]通过对CRS儿童的研究发现，炎性因子可以激活嗜酸性粒细胞，促使粒细胞分泌细胞因子，这些细胞因子又可以进一步募集和激活炎性细胞，形成炎性因子-细胞因子的“瀑布式”放大过程；同时，CRS患者鼻腔分泌物增多，影响了纤毛的运动，使炎性因子和细胞因子排出困难，也促进了疾病的病理进程。

现代研究^[9]认为，ECP作为嗜酸性粒细胞活化的特异性标志之一，在变应性鼻炎、哮喘、鼻息肉等T辅助淋巴细胞2型疾病中水平明显升高。而近年来研究^[10]发现，CRS的病理发展和临床过程中可能同样存在ECP的异常表现，认为ECP与CRS的黏膜异常有关。炎症期间由于鼻黏膜的炎症反应与嗅觉密切相关，嗅觉的减弱或丧失可能是炎症的后果之一，因此，如果能改善黏膜炎症水平，对提高患者嗅觉具有重要意义。对黏膜炎症的控制，主要以抗生素治疗为主。大环内酯类药物对CRS的疗效已得到人们公认，但目前有学者^[11]报道部分患者对其具有一定抵抗力，影响了治疗效果。因此，可以利用鼻用激素的抗炎、抗过敏作用，通过不同途径来加强抗生素的治疗作用。目前，大环内酯类药物克拉霉素联合鼻用激素布地奈德对CRS的治疗作用已得到人们的公认，但此种治疗作用对嗅觉的影响以及其具体作用机制尚不明朗。

鉴于以上的理论基础，本研究以克拉霉素联合鼻用激素对CRS患者进行治疗。结果发现，联合治疗方案能够显著改善慢性鼻-鼻窦炎患者的嗅觉功能。对ECP的分析则发现，治疗后鼻腔分泌物ECP明显降低，说明联合治疗能够显著改善CRS的高反应状态，使黏膜肿胀减轻，提示鼻用激素能够在局部改善患者鼻黏膜炎性细胞浸润，从而减轻CRS的症状。覃丽玲^[12]则认为，糖皮质激素与鼻内镜手术后鼻腔上皮化有关；李晓华等^[13]则认为，鼻用激素布地奈德可以影响鼻黏膜组织重塑及TGFβ1表达。有学者^[14]认为CRS患者虽然存在鼻腔分泌物的ECP升高，但在血清中并无此效果。但本研究结果显示，两组治疗后血清ECP水平均明显降低，因此考虑CRS的发病过程中应该存在变应性因素的作用。鼻用激素布地奈德除在局部发挥作用外，还可以进入血液，与血液及全身靶组织中受体结合，从而抑制转录因子激活蛋白-1活性，使TNF-α、IL-4等促炎因子的合成减少，从而发挥治疗作用。

对ECP数据进行分析后认为，鼻腔ECP服从对数正态分布，因此用对数变换后数据进行比较^[15]。但本研究对数据分析后并未发现其对数正态性。相反，血清ECP服从正态分布而鼻分泌物ECP不服从正态分布，因此在研究中直接对原始数据进行了成组比较。但从结果上看，两组原始数据的比较与王绍忠对数据正态变换后数据的比较结果接近。

综上所述，鼻用激素在局部能够改善鼻黏膜水肿和纤毛运动障碍，在全身能够减轻机体炎性因子合成，使CRS患者的黏膜炎症明显改善。这也从另一个角度验证性的证实，CRS的发生与嗜酸性粒细胞浸润具有密切关系，ECP可以作为CRS的特异性标志，并以此进行诊断和预后预测。