菖麻熄风片（原名熄风止动片）是根据黑龙江省名老中医卢芳教授多年临床经验方，由黑龙江省济仁药业有限公司按中药新药第6类的要求研发而成，组方包括白芍、天麻、石菖蒲、珍珠母、远志。Ⅱ期探索性临床试验结果表明该药对于小儿多发性抽动症肝风内动挟痰证治疗有效，与临床常用的一线抗抽动药物硫必利片比较，差异无显著性意义，且临床应用安全性较好^[1]。本次Ⅲ期临床试验目的在于确证评价菖麻熄风片相对于硫必利片的临床有效性和安全性。 1 资料与方法 1.1 一般资料

采用中心分层的区组随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心临床研究的方法。所选病证为小儿多发性抽动症肝风内动挟痰证。分别由河南中医学院第一附属医院、黑龙江中医药大学附属第一医院、湖北省中医院、辽宁中医药大学附属医院、山东中医药大学附属医院、天津中医药大学第一附属医院6家临床研究中心共同承担，每中心76例。本试验6家参试单位实际入选患者444例，其中，试验组入选333例，对照组入选111例；脱落15例，剔除6例。按统计分析计划，423例患者进入符合方案数据集（PPS），438例患者进入全分析数据集（FAS），439例患者进入安全性数据集（SS）。全部病例均签署知情同意书。 1.2 诊断标准

小儿多发性抽动症西医诊断标准参照《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-Ⅲ）^[3]。肝风内动挟痰证参考《实用中医儿科学》^[4]、《现代儿童心理行为疾病》^[5]。 1.3 纳入标准

（1）符合小儿多发性抽动症西医诊断标准，并符合肝风内动挟痰辨证标准者；（2）年龄在4～18岁者；（3）法定监护人及受试患儿知情同意，并签署知情同意书者。 1.4 排除标准

（1）可用其他疾病解释的不自主运动者，如风湿性舞蹈症、亨廷顿舞蹈症、肝豆状核变性、手足徐动症、肌阵挛、急性运动障碍、癔症的痉挛发作、癫痫和儿童精神分裂、药源性锥体外系症状和其他锥体外系疾病等；（2）抽动症伴发多动症者；（3）脑电图检查见有痫性放电者；（4）合并心脑血管、肝肾和造血系统等原发性疾病患者；（5）过敏性体质（对两类以上物质过敏）或对已知本制剂组成成分过敏者；（6）患儿不能合作或正在参加其他药物试验者；（7）根据医生判断，容易造成失访者。 1.5 药物

菖麻熄风片，规格0.53 g/片，产品批号100202菖麻熄风片模拟药，0.1 g/片，产品批号100203，均由黑龙江省济仁药业有限公司提供；硫必利片，规格0.1 g/片，产品批号P3606005，硫必利片模拟药，0.53 g/片，产品批号100201，均由天津中新药业集团股份有限公司新新制药厂生产。 1.6分组与用药方法

根据Ⅱ期临床试验结果，菖麻熄风片和硫必利片治疗小儿多发性抽动症的总有效率均为81.48%^[1]，设非劣效界值δ＝0.12，α＝0.05，β＝0.2，并考虑安全性观察的需要和10%脱落剔除率，按非劣效检验样本量估算公式^[2]，最终计划纳入治疗组328例，对照组110例。其中治疗组男265例，女63例，平均年龄（9.86±2.92）岁，平均身高（139.93±17.64）cm，平均体质量（35.28±13.67）kg，既往史情况无324例，有4例，药物过敏史无318例，有10例；对照组男87例，女23例，平均年龄（9.35±2.94）岁，平均身高(137.7±18.16)cm，平均体质量（34.39±13.1）kg，既往史情况无106例，有4例，药物过敏史无103例，有7例。两组比较差异均无统计学意义。FAS与PPS分析结论一致，具有可比性。

治疗组口服菖麻熄风片与硫必利片模拟药，3次/d，4～6岁，1片/次；7～11岁，2片/次，12～18岁，3片/次；对照组口服硫必利片与菖麻熄风片模拟药，2次/d，4～6岁，1/3片/次；7～11岁，1/2片/次；12～18岁，1片/次。两组均治疗4周。试验中，纳入观察病例不得使用本方案规定以外的镇静药、抗精神病药及可乐宁、肌苷等西药和具有平肝熄风、豁痰开窍类中药。 1.7 疗效观察及判定

耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）中疗效判定分为抽动（运动性、发声性）和社会功能损害2个维度^[6,7]。 1.7.1 YGTSS抽动积分

运动性、发声性抽动，各包括抽动类型、抽动频度、抽动强度、复杂程度、干扰性5个条目，每条按严重程度分别记0～5分，总计50分。主症（运动性和发声性抽动）分为正常、轻度、中度、重度4级，分别赋0、2、4、6分；次症（头晕心悸、多梦易醒、烦躁易怒）分正常、轻度、中度、重度4级，分别赋0、1、2、3分，异常舌脉不计分。 1.7.2临床疗效的判定

临床控制：抽动积分值较疗前下降≥90%；显效：60%≤抽动积分值较疗前下降＜90%；有效：30%≤抽动积分值较疗前下降＜60%；无效：抽动积分值较疗前下降＜30%。

总有效率＝（临床控制＋显效＋有效）/总例数 1.7.3YGTSS社会功能损害

按严重程度分别记0、10、20、30、40、50分。两组社会功能损害治疗前后变化情况比较，按单项有序资料处理，以抽动社会损害程度治疗前后变化的差值等级表示，其中“−10”指治疗后比治疗前加重一个等级，其余以此类推。 1.7.4 中医证候疗效评价标准

临床控制：证候计分和减少率≥90%；显效：60%≤证候计分和减少率≤90%；有效：30%≤证候计分和减少率＜60%；无效：证候计分和减少率＜30%。

总有效率＝（临床控制＋显效＋有效）/总例数 1.7.5 中医单项证候

两组单项中医症状（头晕心悸、多梦易醒、烦躁易怒）治疗前后变化情况比较，按单项有序资料处理，以单项证候治疗前后变化的差值等级表示，其中“−1”指治疗后比治疗前加重一个等级，其余以此类推。 1.8 不良反应

（1）安全性指标：可能出现的不良事件/反应症状，生命体征，血常规、尿常规、便常规、心电图和肝功能（ALT和AST）、肾功能（BUN和Cr）。临床不良事件于用药后随时观察，于治疗前后检测，以不良反应发生率为主要指标。（2）按肯定有关、很可能有关、可能有关、可疑有关、不可能有关5级，判断与试验药物的关系，将前4项视为药物的不良反应^[8]。 1.9 统计学方法

采用SAS 9.1.3统计分析软件进行数据处理。定量数据采用t检验，考虑协变量的影响用协方差分析。定性数据用χ²检验、Fisher精确概率法或Wilcoxon符号秩和检验，考虑到中心或其他因素的影响采用CMHX²检验。假设检验取双侧α＝0.05。两组疾病疗效的非劣效检验，基于总有效率的率差，采用置信区间法。 2 结果 2.1 两组的YGTSS抽动积分比较

治疗后，两组的YGTSS抽动积分均比治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.001）。组间比较，差异均无统计学意义。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组的YGTSS抽动积分比较（FAS） Table 1 Comparison on YGTSS twitch integrals between two groups (FAS) 组别 n/例 治疗前 治疗后 治疗前－治疗后 治疗 328 22.71±7.37 10.19±6.52 12.52±7.21 对照 110 22.66±7.00 10.53±6.80 12.14±7.10 与同组治疗前比较：P＜0.05 P< 0.05 vs samegroup before treatment

表 1 两组的YGTSS抽动积分比较（FAS） Table 1 Comparison on YGTSS twitch integrals between two groups (FAS)

治疗后，治疗组患者临床控制40例，显效104例，有效140例，无效44例，总有效率86.59%；对照组患者临床控制14例，显效33例，有效44例，无效19例，总有效率82.73%。两组总有效率，经中心分层的CMHX²检验，差异无统计学意义。但以单侧α＝0.025、β＝0.2，两组（治疗－对照）率差的95%CI为（−3.72%，11.44%），以非劣界值δ＝0.12的非劣效检验成立，说明治疗组患儿抽动的疗效不劣于对照组。PPS与FAS分析结论一致，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组的临床疗效比较（FAS） Table 2 Comparison on clinical efficacy between two groups (FAS) 组别 n/例 临床控制/例 显效/例 有效/例 无效/例 总有效率/% 治疗 328 40 104 140 44 86.59 对照 110 14 33 44 19 82.73

表 2 两组的临床疗效比较（FAS） Table 2 Comparison on clinical efficacy between two groups (FAS)

治疗后，两组的YGTSS社会功能损害程度治疗前后变化情况，经Wilcoxon符号秩和检验，差异均无著统计学意义，PPS与FAS分析结论一致，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组的YGTSS社会功能损害比较（FAS） Table 3 Comparison on YGTSS social function damage between two groups (FAS) 组别 n/例 治疗前－治疗后积分变化情况 −10 0 10 20 30 40 50 治疗 328 15 115 117 67 13 1 0 对照 110 2 38 47 17 4 1 1

表 3 两组的YGTSS社会功能损害比较（FAS） Table 3 Comparison on YGTSS social function damage between two groups (FAS)

治疗后，治疗组患者临床控制30例，显效127例，有效132例，无效39例，总有效率88.11%；对照组患者临床控制10例，显效39例，有效43例，无效18例，总有效率83.64%。两组总有效率比较，经中心分层的CMHX²检验，差异无统计学意义。PPS分析与FAS分析结论一致，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 两组的中医证候疗效比较（FAS） Table 4 Comparison on traditional Chinese medicine syndrome between two groups (FAS) 组别 n/例 临床控制/例 显效/例 有效/例 无效/例 总有效率/% 治疗 328 30 127 132 39 88.11 对照 110 10 39 43 18 83.64

表 4 两组的中医证候疗效比较（FAS） Table 4 Comparison on traditional Chinese medicine syndrome between two groups (FAS)

治疗后，各单项症状与治疗前比较，经Wilcoxon符号秩和检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较，经Wilcoxon符号秩和检验，差异无统计学意义。PPS与FAS分析结论一致，见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 两组的单项证候疗效比较（FAS） Table 5 Comparison on single syndrome curative effect between two groups (FAS) 单项症状 组别 n/例 治疗前－治疗后积分变化情况 −2 −1 0 1 2 3 头晕心悸 治疗 328 1 7 158 135 27 0 对照 110 1 3 52 40 13 1 多梦易醒 治疗 328 0 2 106 157 59 4 对照 110 0 1 29 56 22 2 烦躁易怒 治疗 328 2 0 85 131 82 28 对照 110 1 1 26 47 30 5 与同组治疗前比较：P＜0.05 P< 0.05 vs samegroup before treatment

表 5 两组的单项证候疗效比较（FAS） Table 5 Comparison on single syndrome curative effect between two groups (FAS)

采用药物计数法评价菖麻熄风片的依从性，结果显示，治疗组274例全程服用，37例偶尔漏服，7例服用80%以上；对照组92例全程服用，11例偶尔漏服，2例服用80%以上。两组间差异无统计学意义，见表 6。

表 6(Table 6)

表 6 两组的用药依从情况(FAS） Table 6 Comparison on medication compliance between two groups (FAS) 组别 n/例 全程服用 偶尔漏服 服用80%以上 服用50%以上 50%以上未服 基本未服 治疗 328 274 37 7 0 0 0 对照 110 92 11 2 0 0 0

表 6 两组的用药依从情况(FAS） Table 6 Comparison on medication compliance between two groups (FAS)

本次试验中，治疗组发现1例腹泻，1例气管炎，1例上呼吸道感染，经研究者判断与试验用药关系均为不可能，不认为药物不良反应；对照组发现1例睡眠增多、无力，1例头晕、嗜睡，1例头晕、乏力，1例恶心，1例呕吐，1例头晕，经研究者判断与试验用药关系为极可能、可能或可疑，均视为药物的不良反应，不良反应发生率为5.45%。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组不良反应发生率明显高于治疗组。 3 讨论

多发性抽动症，又称抽动-秽语综合征、Tourette综合征、发声和多种运动联合抽动障碍，是一种具有明显遗传倾向的神经精神疾病。多数起病于儿童和青少年时期，表现为不自主、反复、快速的一个部位或多个部位肌肉的运动性抽动和发声性抽动，随着病情发展抽动逐渐多样化，常在情绪紧张或焦虑时症状明显，临床治疗常采用抗精神病类药物。硫必利片属苯酰胺类药物，对中脑边缘系统多巴胺能神经功能亢进有抑制作用，对纹状体多巴胺能神经运动障碍有拮抗作用，从而产生安定、镇静作用，其特点为对感觉运动方面神经系统疾病及精神运动行为障碍具有良效。该药治疗效果明显，且较氟哌啶醇、利培酮等其他同类药物的不良反应少^[9,10,11,12]，是治疗小儿多发性抽动症的首选药物，目前在临床治疗中广泛使用。

菖麻熄风片具有平肝熄风、豁痰止痉、安神宁志的功能，主治小儿多发性抽动症肝风内动挟痰证。临床前药效学研究报告显示，本品治疗对亚氨基二丙腈所致抽动秽语综合征模型大鼠有效，急性毒性试验、长期毒性试验显示毒性低微，在临床用药范围内应用是较安全的。

本研究以硫必利片为对照的Ⅲ期临床试验结果表明，菖麻熄风片对小儿多发性抽动症肝风内动挟痰证具有改善抽动症状和中医症状的作用，其抽动疗效不劣于对照药硫必利片。试验中，菖麻熄风片未见不良反应发生，而硫必利片的不良反应发生率为5.45%，组间比较差异有统计学意义。据此认为，菖麻熄风片与临床常用的硫必利片一样，治疗小儿多发性抽动症肝风内动挟痰证有效，且不良反应发生率较之硫必利片更低，有临床推广应用价值。