银屑病，俗称牛皮癣，是一种常见的以表皮过度增生为特征的慢性复发性非感染性炎症性复杂皮肤病；也是一种在多基因遗传背景下由多种致病因子刺激机体免疫系统而引起的由T细胞介导为主的免疫相关性自身免疫紊乱性皮肤病；其可通过免疫介导的共同通路引起人体免疫系统、神经系统和炎症介质等的失衡，造成抗原递呈细胞与自然杀伤细胞介导的固有免疫及由T细胞介导的获得性免疫功能发生紊乱，并在二者协同作用下，产生多种细胞因子，促使皮损部位炎症细胞浸润及炎症网络逐级放大，造成局部炎症和角质形成细胞异常增生，真皮部位毛细血管扩张、扭曲和增生，最终导致银屑病特有的增生性皮损病理改变。

银屑病患者表皮角化过度和角化不全，以境界清楚的具有银白色鳞屑的红色斑丘疹、斑块，表面覆以多层银白色鳞屑，剥开后有薄膜现象和点状出血为主要特征，轻者可表现为几个硬币大小的肘膝部位斑块，重者也可以全身皮肤受累，部分患者伴有关节病变，还会累及指/趾甲和黏膜等，并有一系列与之相关的疾病，如糖尿病、心血管、代谢性疾病和心理障碍等。表皮角质细胞过度增殖、真皮炎性细胞浸润（慢性炎症反应）和真皮乳头微血管增生等是银屑病主要病理改变。银屑病生理机制主要为表皮增生分化的异常和免疫系统的激活。该病发病率较高，易于反复发作，病程较长，尤以侵犯青壮年为多。由于具有明显的鳞屑性红斑和不同程度的自觉症状，严重影响患者的生活质量和身心健康。

银屑病的治疗方法很多，但是由于其病因错综复杂，目前许多治疗方法的疗效并不能确定，仅以改善患者症状为主。传统的治疗方法，特别是针对中重度银屑病患者，有较多的不良反应。由于药物不良反应过大，或药物价格比较高，从而限制了这些药物的使用。本文从生物制剂治疗的角度，对其临床相关药物的研究进展进行系统归纳总结，以期为其临床治疗奠定基础。

多年来，传统口服免疫抑制剂和抗增殖药物被认为是唯一有效的改善银屑病的治疗药物。相比之下，抗银屑病的生物制剂以单一受体或细胞因子（可能影响免疫系统的多个组件）为标靶。对于传统治疗方法（如局部治疗﹑光照疗法和系统性治疗等）疗效不佳、或无效、或不能耐受，对其他治疗药物具有治疗禁忌证的中重度银屑病患者，生物制剂为其开启了一扇大门，可以用生物工程技术生产的特异性抗体来中和、封闭和调节各个银屑病免疫异常环节，使其临床疗效得到大大改善。近年来，针对银屑病免疫发病机制中的某些关键步骤，研制和开发出了不少具有靶位特异性的生物制剂，多数显示出良好的应用前景。就生物类型而言，主要有单克隆抗体、融合蛋白、重组人源细胞因子或生长因子等。就病因而言，主要有促使T细胞凋亡的阿法西普（elefacept、阿法赛特）；抑制T细胞活化或减少T细胞迁移的依法珠单抗（efalizumab、依法利珠单抗）；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂，如依那西普（etanercept）、英利昔单抗（infliximab、英夫利西单抗、英夫利昔单抗）、阿达木单抗（adalimumab）、戈利木单抗（golimumab）、赛妥珠单抗（certolizumab）等；IL12/IL23拮抗剂，如优特克单抗（ustekinumab、乌司奴单抗、优斯它单抗）、布雷奴单抗（briakinumab、ABT-874）等。其中依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、阿法西普和优特克单抗是经FDA批准应用的5种生物制剂，在中至重度银屑病的治疗上使用越来越多。 1 作用于T细胞的药物 1.1 阿法西普

阿法西普是一种由纯人源重组人淋巴细胞（白细胞）功能相关抗原3（LFA-3）与人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc段构成的融合蛋白（LFA-3/IgG1），与CD45RO+记忆效应T细胞表面的CD2分子结合后可阻断其激活所需的共刺激信号，阻断T细胞活化，诱导效应性T细胞凋亡；有抑制T细胞活化和选择性减少记忆T细胞的双重作用机制。适用于中重度慢性斑块型成年银屑病患者，可使患者病情长期得到缓解。 1.2 依法珠单抗

依法珠单抗是抗白细胞功能相关抗原LFA-1的亚单位CD11a（Anti-CD11a）的重组人源化单克隆IgG1抗体，通过抑制淋巴细胞相关抗原1（LFA-1）与细胞间黏附因子的结合，影响T细胞的活化、黏附、迁移及数量，从而抑制免疫反应；阻断LFA-1与抗原递呈细胞、血管内皮细胞和活化的角质形成细胞（KC）上ICAM的结合，阻断T细胞活化的第2信号以及T细胞迁移到外周皮肤组织。治疗银屑病的初始剂量为0.7 mg/kg，之后每周1 mg/kg，每周1次，疗程为12周，患者可获得PASI≥75%的改善，PASI可以减少50%以上。其安全性高，不良反应主要为出现类似流感的症状^[1]。 2 TNF-α拮抗剂 2.1 依那西普

依那西普是一种重组全人源可溶性TNF受体蛋白，是由人II型TNF受体P75（p75 TNF）的细胞外部分与人IgG1的结晶片段（Fc段）部分经基因工程融合组成的二聚体融合蛋白。其作用机制为竞争性地与血清中可溶性的TNF-α、β结合，并使之丧失生物活性。其对TNF-α具有高亲和力，能特异性阻断TNF-α与细胞表面TNF受体结合，降低TNF-α活性，抑制由TNF-α受体介导的异常免疫反应及炎症过程，从而在体内对TNF-α介导的炎性反应有显著治疗作用，是一种目前常用的TNF免疫调节剂。有学者发现银屑病患者外周血Th17比例升高，接受英夫利昔单抗^[2]或依那西普^[3]治疗后Th17比例及血清IL-17水平出现降低。Antiga等^[4]对寻常性银屑病患者皮肤活检发现，能够识别Th17及其前体细胞的Th17特异性标志物CD161、ROR-γt和CC类趋化因子受体CCR6过度表达，而经依那西普治疗12周后这些标志物的表达及患者PASI评分均明显降低。说明依那西普对Th17细胞有抑制作用，而Th17细胞在银屑病免疫机制中可能起关键性作用^[5]。多个临床研究表明其治疗中重度银屑病疗效肯定，且有助于缓解患者的抑郁情绪和虚弱感。对关节病型银屑病有突出疗效。该药于2004年获得FDA批准，半衰期为102 h，治疗银屑病的常用剂量为25 mg，sc 2次/周，或50 mg，1次/周，3个月后给予维持剂量50 mg，1次/周。有临床研究表明sc依那西普25 mg，每周2次起效更快，但50 mg每周1次相对患者更便捷，能提高依从性。

不良反应主要是局部注射反应（发生率9%～14%）、感染、肿瘤、脱髓鞘性疾病、血细胞减少与再生障碍性贫血、狼疮样药物反应、血管炎、充血性心力衰竭、头痛、瘙痒、腹泻等。作为TNF-α抑制剂，依那西普抑制了TNF-α抗肿瘤的作用，其所致的恶性肿瘤主要是淋巴瘤，其中81%为非霍奇金淋巴瘤，实体肿瘤很少见，但总体而言严重不良事件的发生率在各个临床试验研究中与安慰剂组比较，差异并无统计学意义。 2.2 英利昔单抗

英利昔单抗是一种抗TNF-α的鼠-人嵌合单克隆抗体，由鼠源性IgG的Fab段与人源性IgG的Fc段部分嵌合而成^[7]。其与可溶性及细胞膜表面的TNF-α以1︰2的比例高效、特异性结合，通过细胞毒作用杀伤膜表面含TNF-α的细胞，阻断TNF-α与细胞表面TNF受体P55和P57蛋白结合，使TNF-α丧失生物学活性；还能通过诱导活化T细胞凋亡，发挥治疗作用。其半衰期为8～9.5 d，2006年FDA批准该药用于治疗银屑病。推荐用法为第0、2、6周iv 5 mg/kg，以后每8周iv 1次。治疗银屑病每次剂量为5或10 mg/kg，治疗中重度银屑病起效快，一般2周内可明显改善患者症状，对于不稳定的红皮型或脓疱型银屑病，可迅速控制患者病情。还可以改善银屑病性关节炎患者的症状和体征^[8]。在一项随机临床试验（n＝835）中^[9]，第0、2、6周，患者按标准疗程随机分配，分别给予3.5 mg/kg该药或安慰剂，14周后在各给药剂量组内重新随机分配，分别给予间歇治疗和连续治疗；50周后，相对于间歇给药，连续治疗组PASI积分得到更明显改善。Antoniou等^[10]用英利昔单抗治疗62例重症银屑病患者，其中30例为关节病型银屑病，18例曾住院治疗，57例曾应用系统治疗，22例经其他生物制剂治疗疗效弱或无效。用药6周时达到PASI 70%改善的患者占70.0%，14周占84.4%。

不良反应与依那西普类似，主要有皮疹、发热、关节炎、淋巴结肿大等，最轻的为局部注射反应，因此患者用药前应作药敏试验，试验阴性者方可使用。与甲氨蝶呤相比，没有肾和肝毒性，其缺点是必需缓慢注射。因发生注射部位反应而导致停止用药的有6%；在多个临床研究中均报道过的严重不良反应包括恶性肿瘤、严重感染、严重输液反应和狼疮样综合征，但严重不良反应的发生率与安慰剂组比较，无统计学意义，具有较好的疗效和耐受性。 2.3 阿达木单抗

阿达木单抗是一种抗TNF-α的全人源性IgG1单克隆抗体，是人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物，可与游离的TNF-α及膜结合型TNF-α特异性高效结合，阻断TNF-α与细胞表面TNF受体P55和P75的相互作用。其作用机制与英利昔单抗相似，但与英利昔单抗相比，其免疫源性低，刺激机体产生中和抗体的能力弱。半衰期为12～14 d，推荐用法为第1周sc 80 mg，第2周及以后每2周40 mg，疗效欠佳时可每周40 mg。Menter等^[11]对1 212例中重度银屑病患者进行了长达52周的阿达木单抗（40 mg）多中心随机对照III期临床试验，前15周每隔1周给予阿达木单抗或安慰剂，第16周时阿达木单抗组71%（814例中的578例）和安慰剂组7%（398例中的26例）达到PASI 75%的改善；全程试验结果显示，约1/2患者PASI评分较治疗前降低90%以上，约1/4患者达到皮疹完全消退，表明阿达木单抗治疗慢性斑块性银屑病是有效的。其不良反应发生较少，患者依从性及耐受性较高。不良反应除局部注射反应（大多数注射部位反应轻微，因此无需停药）外，经常报告的有：鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、恶性、支气管炎、腹泻、咳嗽、血压升高、鼻窦炎、流感、尿路感染、背痛和皮疹，较严重的不良反应有重度感染、活动性结核、充血性心力衰竭、心肌梗死、脱髓鞘性疾病、视神经炎、全血细胞减少、多发性硬化、神经功能影响以及淋巴系统的某些恶性肿瘤。在接受治疗的患者中出现了更多的肿瘤病例，包括淋巴瘤和非黑素瘤皮肤癌。 2.4 戈利木单抗

戈利木单抗是TNF-α全人源化IgG1单克隆抗体，是一种新型TNF-α阻断剂，可阻断人类单克隆抗体。2009年4月，加拿大在全球率先批准其注射剂上市，随后美国FDA也批准其上市。推荐剂量为sc 50 mg，每月1次。戈利木单抗最常见的副作用为上呼吸道感染和注射部位红肿，会增加患者发生严重感染、侵袭性真菌感染、已型肝炎病毒感染、淋巴瘤、心脏衰竭、神经系统疾病和过敏性反应的风险。 2.5 赛妥珠单抗

赛妥珠单抗是聚乙二醇化的TNF-α人源化单克隆抗体的Fab-9段，为TNF-α阻滞药，对TNF-α有专属性。已被FDA批准用于Crohn病和类风湿关节炎；近期又获FDA批准用于治疗成人患者银屑病性关节炎，该药这次的获批基于一项409名患者参与的III期临床试验，但优时比制药公司强调的其治疗斑块状银屑病的安全性和有效性目前尚未得到确认。用法为sc 200或400 mg，隔周1次。

采用TNF阻滞剂治疗的银屑病患者似乎增加了患非黑素瘤皮肤癌的风险^[12,13]。伴有活动性肿瘤、活动性肺结核、严重感染和败血症的患者禁用TNF-α抑制剂。伴有轻度充血性心力衰竭、慢性感染和携带HIV的患者尽量避免使用TNF-αI。

生物制剂的免疫原性导致特定的抗药物抗体（ADAs）的发展，ADAs可以导致药物的效果不佳，并影响其安全性。把ADAs作为一项常规的检测，对于药物管理和生物制剂的选择将会有益^[14]。 3 IL12/IL23拮抗剂 3.1 优特克单抗

优特克单抗是IL-12和IL-23的共同亚单位p40的全人源化抗IL-12/IL-23单克隆IgG1抗体，可阻断初始T细胞向Th1、Th17分化，抑制Th1和Th17反应的发展。IL-12与T细胞的IL-12受体结合，诱导以IFN-γ产生为代表的经典的Th1免疫反应；IL-23可诱导和维持Th17免疫反应。优特克单抗可与IL-12和IL-23的p40亚单位结合，抑制IL-12/ IL-23生物活性。已有研究发现，优特克单抗比依那西普疗效更好（治疗12周，有效率分别为75%、49%），且对依那西普治疗无效的患者进行优特克单抗治疗收到良好效果^[15]。Griffiths等^[16]也证实了此结论，将优特克单抗与依那西普分别应用于中重度银屑病患者，第12周，PASI评分不低于75%的治疗组分别为优特克单抗45、90 mg（65.1%、70.6%），较依那西普（56.8%）高。对依那西普治疗无缓解者改为优特克单抗治疗，12周后48.9%患者PASI不低于75%，表明在为期12周的治疗中优特克单抗的治疗有效性优于依那西普。其半衰期为15～45 d，推荐用法为第0、4周sc 45 mg（体质量≤100 kg）或90 mg（体质量＞100 kg），此后每12周重复用药1次。优特克单抗45、90 mg剂量组与安慰剂组的不良反应发生率基本相似，常见不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、疲劳、腹泻、眩晕、咽喉痛、瘙痒、注射部位红斑、肌肉痛和抑郁等。在采用中和p40抗体治疗时曾观察到严重感染、恶性肿瘤和不良心血管反应^[17]，但到目前为止，没有数据表明优特克单抗与这些严重不良反应有关^[18]。 3.2 布雷奴单抗

布雷奴单抗是p40亚单位的全人源性单克隆IgG1抗体，作用机制类似于优特克单抗。在一项III期临床试验中，有7例具有高危因素的受试者发生了严重的心血管事件，因此该药物开发商于2011年撤回了其向FDA及欧盟药审委的批准申请。

中和TNF或IL-12/IL-23 p40在银屑病治疗中的功效，和他们不同的胞内信号通路，表明不同的分子机制参与银屑病的免疫发病机制。 4 IL17受体拮抗剂

目前，有3种不同的IL-17拮抗剂在进行银屑病的临床评估，ixekizumab和secukinumab的作用位点均为IL-17A，而brodalumab则是通过阻碍IL-17受体IL-17RA起作用。IL-17中和银屑病的疗效数据是相当令人印象深刻的。Ⅱ期临床试验表明70%以上接受抗IL-17A或抗IL-17RA抗体治疗的患者都达到了PASI-75反应，且它们都进入了第3阶段^[19,20,21]，其安全性是初步的。 4.1 secukinumab

secukinumab是人源化抗IL-17A抗体，用于治疗中重度银屑病，Ⅲ期临床试验结果表明该药在疗效上优于依那西普^[22]。根据土耳其伊斯坦布尔举行的欧洲皮肤病与性病学协会会议上发布的临床试验对比数据，经过12周治疗后皮肤明显变洁净的患者中secukinumab用药患者数几乎是依那西普用药患者数的2倍。特别指出的是，临床试验证实77%的300 mg剂量secukinumab用药患者经过12周治疗后，其PASI评分下降；相比之下，50 mg剂量依那西普用药患者有44%患者PASI评分下降；安慰剂组仅有4.9%患者获得75% PASI下降，而150 mg剂量secukinumab用药患者中有67%患者能达到这种结果。整个临床研究持续了1年，300、150 mg剂量secukinumab均达到次要终点，完成52周治疗后证明secukinumab比依那西普有更好的疗效。secukinumab改善皮肤症状的结果也令人满意，其PASI评分有90%下降。经过12周治疗后，超过一半的300 mg剂量secukinumab用药患者达到了这种皮肤洁净水平，而依那西普用药患者只有21%。

依那西普与阿达木单抗均为TNF-α抑制剂，以相同的作用机制治疗各种自身免疫性疾病，而secukinumab的作用机制不同，它是阻断参与银屑病进展的细胞因子IL-17a，这也是首款以这种作用机制进入Ⅲ期临床研究的银屑病治疗药物。这款药物还在进行其他自身免疫性疾病方面治疗开发，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症等。 4.2 ixekizumab^[23]

ixekizumab是一种sc的抗IL17单克隆抗体。近期发表的II期临床试验显示，与安慰剂对照相比，ixekizumab对中重度银屑病患者疗效更好，接受ixekizumab治疗12周后，PASI 75达到82%（150 mg）、83%（75 mg）、77%（25 mg）；相比之下，安慰剂组中该项数据仅为8%。在接受相同剂量iixekizumab治疗20周后，药物组表现也比安慰剂组更好。而接受最低剂量（10 mg）治疗的患者，并不比安慰剂组表现更好。试验中患者在前2个月每2周注射一次ixekizumab，之后每4周注射1次。最常见的副作用为鼻腔炎症、上呼吸道感染、注射部位的反应及头痛，没有观察到严重的副作用。试验各组中副作用率均为63%。 4.3 brodalumab^[24]

brodalumab是能阻断IL-17受体的全人源性抗体。2期临床试验显示抗IL-17受体brodalumab可有效缓解中重度斑块状银屑病。研究共纳入160例中重度斑块状银屑病患者，122例随机入试验组，3组第1天和第1、2、4、6、8、10周分别sc 70、140、210 mg或每月280 mg的brodalumab，安慰剂组38例，随访20周。12周时各剂量组PASI评分改善分别为45.0%、85.9%、86.3%、76.0%，安慰剂组为16.0%（P＜0.001）；与安慰剂组（0%）相比，140 mg治疗组PASI评分至少改善75%和90%的病例分别占77%和72%，而210 mg组则为82%、75%（P＜0.001）。各治疗剂量组疾病完全清除率分别为26%、85%、80%、69%，安慰剂组为3%（P＜0.01）。表明brodalumab可安全有效改善斑块状银屑病病情。210 mg剂量组有2例患者并发嗜中性白血球减少症，治疗组最常见的不良反应为鼻咽炎（8%）、上呼吸道感染（8%）、以及注射部位红疹（6%）。 5 JAK抑制剂

调查中发现在银屑病、银屑病关节炎和类风湿性关节炎的治疗中具有临床疗效和安全性的大量口服化合物属于激酶抑制剂，这类药物干扰细胞因子受体信号的传导。科学家在生成抑制I、II型细胞因子受体（IL-2、IL-6、IL-22、IL-23、IFN-g及其他受体）信号转导的小分子方面已经做了很多工作^[25,26]。这些受体的信号传输需要JAK激酶家族的协助。JAK抑制剂可能会干扰细胞因子信号，从而抑制免疫细胞激活和炎症^[27,28]。临床上最先进的JAK抑制剂之一托法替尼（沉默细胞因子受体信号，抑制Th1和Th17响应），在美国和在一些欧洲、亚洲和南美洲国家被批准用于治疗类风湿性关节炎的治疗^[29]。然而，这种药物还没有得到欧洲药品局营销授权。对于JAK家庭成员具有不同程度的选择性口服JAK抑制剂现在正在进行银屑病和银屑病关节炎治疗测试。此外，用于治疗肌肤银屑病的外用制剂也正在测试^[30]。根据PASI-75或ACR20反应^{[31,32,33,34]}，第1个结果显示显著的反应率。JAK抑制剂的安全性似乎也是可接受的，但这只是初步的。 6 磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂

第2个影响细胞内过程的化合物阿普司特是PDE4抑制剂类新型小分子口服药，它通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用，这种化合物减少促炎细胞因子（如IL-12、IL-23和TNF）的释放，并产生抗炎细胞因子（IL-10）^[35,36]。第2阶段数据表明，阿普司特治疗已确切产生显著地改善银屑病和银屑病关节炎，通过PASI-75反应或ACR20反应^[37,38]。到目前为止，常见的和相对一般的副作用已有报告。

美国生物制药公司Celgene旗下分公司瑞士Celgene国际公司宣布，在银屑病关节炎患者中实施的代号为PALACE-1的阿普司特Ⅲ期临床试验达到了主要终末点。PALACE-1为阿普司特3项关键性Ⅲ期临床研究中的第1项，该随机、有安慰剂对照的试验，受试者为此前接受过一项口服型疾病改善抗风湿药、生物治疗或对TNF-α制剂不起作用的银屑病关节炎患者。试验中阿普司特单独给药或与疾病改善抗风湿药联合用药。Celgene国际公司表示PALACE-1试验达到了ACR20相关主要终末点，即接受阿普司特的患者病情获显著改善。活性药物对照组的患者在24周的治疗中，在关节炎相关的疗效指标，包括ACR50及ACR70也有显著提高。研究人员还在接受阿普司特的患者中观察到多种生理功能指标均有显著且持续的改善。PALACE-1试验的总体安全性概况与Ⅱ期临床试验中一致，且药物耐受性有所提高。PDE4抑制剂常见副作用通常发生在胃肠道。 7 展望

目前，临床上的药物治疗还不能彻底根除银屑病，只能在一定程度上抑制疾病的发作，很多情况下，这种抑制作用并不能达到令人满意的程度，虽然治疗银屑病的药物种类很多，但多存在各自的缺点和局限性。随着银屑病研究的不断深入，大量的新药正开始应用于皮肤病的临床实践，期望临床有更多、更有效的治疗药物问世，为广大银屑病患者解除痛苦。近年来，随着银屑病遗传学研究的进展，特别是易感基因和与治疗相关基因的不断发现，不但丰富了对银屑病的认识，而且使人们对银屑病的治疗发生了根本性的改变。此外，对银屑病免疫病机制的深入及基因工程技术的发展，也使得越来越多的生物制剂为银屑病患者带来了希望。随着临床研究的不断深入，新理论及技术的推动，一些新的安全性高、疗效好、副作用少的药物也将不断出现，并最终使患者受益。