普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的结构类似物，由Warner-Lambert公司开发，2004年12月在美国FDA批准上市，随后2004年7月在欧盟批准上市，用于治疗成年患者的部分癫痫发作^[1]。2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛^[2,3,4]。3-异丁基戊二酰亚胺为常用的化工中间体，是普瑞巴林的主要起始原料，文献报道的合成方法是以3-异丁基戊二酸为原料在IV价的硝酸铈铵存在下，与甲醇酯化^[5]、在氢氧化钠水溶液中水解^[6]、酰胺化^[6]、甲苯做溶剂，哌啶碱催化环合^[7]得到目标产物。本实验采用“一勺烩”的方法设计了简便的合成工艺，以异戊醛为原料，经Knoevenagel缩合、Michael加成、水解脱羧、环合得到3-异丁基戊二酰亚胺，经过¹H-NMR、MS等方法确证了结构。 1 仪器与试剂

YRT—3熔点仪（天津大学精密仪器厂）；Waters Quattro Premier XE质谱仪（美国Waters公司）；Bruker ARX—400 MHz核磁共振仪（德国Bruker公司）；Thermo Scientific Nicolet iS5型傅里叶变换红外光谱仪（美国Nicolet公司）；PLSB型低温冷却液循环泵、低温恒温反应浴（巩义市予华仪器有限责任公司）；RE52AA旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；ZF—20D暗箱式紫外分析仪（上海顾村电光仪器厂）；Agilent 1260高效液相色谱仪、G1314B VL泵（美国安捷伦公司）；SHZ—D(III)循环水式多用真空泵。

所用试剂均为市售分析纯。 2 方法与结果 2.1 合成路线

将异戊醛（7.31 g，85 mmol）、氰醋酸乙酯（8.74 g，77.3 mmol)、甲苯100 mL加入250 mL三口瓶中，搅拌下，缓慢加入正二丙胺0.08 g，滴毕，升温至回流，分水器回流分水，当无水产生时，停止反应，浓缩甲苯，减压蒸干，得黄色液体1。

向黄色液体1中加入丙二酸二乙酯（14.80 g，92.5 mmol），冰浴冷却下，缓慢加入正二丙胺（0.8 g，7.8 mmol），控温0 ℃以下，加完后，室温搅拌2 h。加入1 mol/L盐酸42 mL，回流1 h。然后加入甲苯50 mL，分出有机层，水层用甲苯（50 mL×2）萃取。合并有机层，浓缩甲苯得到棕黄色油状物2。

将上述棕黄色油状物2（7.8 g，13.08 mmol）和脲（0.8 g，13.08 mmol）加入100 mL三口瓶中，油浴加热至90～110 ℃，搅拌反应2 h，冷却至室温，加入50%乙醇水溶液，回流30 min，冷却，滤过，50 ℃真空干燥，得到类白色片状结晶3-异丁基戊二酰亚胺（10.2 g，78.0%）。

3-异丁基戊二酰亚胺的合成路线见图 1。

图 1 高精度烧结零件Fig.1Synthetic route of 3-isobutyl glutarimide

色谱条件：Agilent Eclipse XDB-C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μL）；流动相为0.01 mol/L磷酸溶液-乙腈（60∶40）；体积流量为1 mL/min；检测波长为214 nm；柱温为30 ℃；进样量为10 μL。

在上述色谱条件下，采用面积归一化法测得目标化合物的质量分数为98.5%。mp 137～138 ℃。ESI-MS m/z：126.0，128.0。¹H-NMR（400 MHz，CDCl₃）δ：8.07（1H，br，CONHCO），2.65～2.73（4H，m，CH₂-3、5)，1.63～1.70（1H，m，CH-3′），1.24～1.27（2H，m，CH₂-2′），0.91（6H，d，CH₃-4′)。(cm⁻¹)：3 192，3 186，3 092，3 085，2 959，2 954，1 805，1 798，1 686，1 682，1 423，1 384，1 366，1 290，1 268。与文献报道^[8]数据基本一致，鉴定目标化合物为3-异丁基戊二酰亚胺。 3 讨论

参考相关文献，选择脲与异丁基戊二酸进行环合反应，避免了原文献氢氧化钠水解羧酸甲酯易产生双水解副反应^[6]，可以有效提高合成收率，同时提高产品的质量。

本研究所采用“一勺烩”的方法，与文献报道的其他合成路线相比，合成中间体无需进行后处理可直接用于下步反应，大大缩短了反应时间，简化了操作步骤，从而降低成本。

本研究的合成方法所用的试剂都价廉易得，且毒性较小，实验条件也易于控制，操作简便，适用于工业化大生产。