高同型半胱氨酸血症（Hhcy）作为脑梗死新近被发现的危险因素正引起国内外研究者的极大关注，并成为神经病学领域的热点问题。Hhcy通过导致动脉粥样硬化性血管病变而造成脑梗死^[1]。近年来已有大量的临床流行病学和实验室资料表明，Hhcy也是引起认知功能障碍的危险因素之一^[2,3]，脑梗死后会引发不同程度的血管性认知功能减退甚或痴呆已是不争的事实，Hhcy在其中扮演的角色更值得人们关注。Hhcy的代谢主要受基因和营养因素的影响，B族维生素是其代谢过程中的重要辅酶，添加B族维生素可以降低Hhcy水平^[4]。2010年颁布的美国与我国的卒中防治指南中都推荐应用多种B族维生素干预Hhcy^[5,6,7]，但降低Hhcy脑梗死患者的血浆总同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）水平对脑梗死后认知障碍的影响尚不明确。天津市第三中心医院采用B族维生素对Hhcy脑梗死患者认知功能的影响进行研究。

选取天津市第三中心医院收治的Hhcy脑梗死患者1 000例。

入选标准：采用前瞻性、平行开放对照试验方法，对新发（病程≤1周）Hhcy脑梗死患者1 000例进行2年的随访。全部患者经头颅CT或MRI证实为脑梗死，且NIHSS评分^[8]在22分以下，空腹血浆tHcy≥15 μmol/L^[9]，并获得患者本人或家属同意。采用活性药物开放对照观察方法，指导受试者按照目前指南实施规范抗血小板、控制血压、控制血糖、调节血脂、戒烟、限制饮酒等措施^[7]。

排除标准：（1）年龄＜35岁或＞80岁；（2）有明确的血栓来源（房颤或心脏瓣膜病变）；（3）严重肝肾功能障碍；（4）已经明确的由于血管畸形造成的卒中；（5）已经发生的严重痴呆、严重抑郁或严重失语影响随访评价；（6）正在使用影响血浆tHcy水平的药物；（7）大量饮酒（近1年平均每日酒精摄入＞60 g）；（8）未经治疗的严重巨幼细胞贫血或明确的维生素B₁₂缺乏。

叶酸片由天津力生制药股份有限公司生产，规格5 mg/片，产品批号100217；维生素B₁₂片由石药集团欧意药业有限公司生产，规格0.5 mg/片，产品批号108100902；维生素B₆片由天津亚宝药业科技有限公司生产，规格10 mg/片，产品批号1002001。

将1 000例Hhcy脑梗死患者根据年龄、性别及影响卒中的主要危险因素匹配分成治疗组和对照组，每组各500例。治疗组失访51例，对照组失访49例，两组在年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒、有无高血压、冠心病、糖尿病病史、空腹血糖、血胆固醇水平、血浆tHcy水平差异无统计学意义。

治疗组患者在常规二级预防基础上加用多种B族维生素，即每日口服叶酸片2.5 mg、维生素B₁₂片0.5 mg、维生素B₆片25 mg，对照组仅采用除B族维生素外的常规治疗，共治疗2年，两组患者平行定期随访观察，时间为2年。

清晨空腹抽取静脉血2 mL，以5% EDTA抗凝，立即冰浴，于1 h内以3 000 r/min离心10 min，取血浆于−70 ℃保存待测，采用高效液相荧光检测法检测血浆tHcy水平。以简易智能状态检查（MMSE）评分评价认知功能情况^[10]。

由于tHcy水平干预后能达到稳态，而患者认知功能变化较为明显，故记录患者治疗前、治疗后3、12、24个月的空腹血浆tHcy水平；并记录患者治疗前、随访0.5、3、6、12、18、24个月MMSE的评分评价认知功能状况。以MMSE较治疗前下降≥2分为认知功能进行性下降的标志，观察两组MMSE下降≥2分病例发生的例数及发生率。

观察两组在治疗过程中不良反应的发生情况。

采用SAS 9.2软件进行统计学处理，计量资料采用x±s表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ²检验。

治疗后3个月，治疗组血浆tHcy较治疗前下降2.88 μmol/L，下降幅度为14.7%，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后24个月，治疗组的血浆tHcy水平与治疗前比较下降3.76 μmol/L，下降幅度为19.2%，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组tHcy水平的比较（x ± s，n=500） Table 1 Comparison on tHcylevel between two groups (x ± s，n = 500 ) 组别 治疗前 治疗后3个月 治疗后12个月 治疗后24个月 治疗 19.58±5.52 16.70±4.19** 15.95±3.33** 15.82±3.68** 对照 19.46±4.89 19.36±4.43 19.15±4.20 18.47±4.39 与同时段对照组比较：**P＜0.01 **P< 0.01 vs control group at the same time

表 1 两组tHcy水平的比较（x ± s，n=500） Table 1 Comparison on tHcylevel between two groups (x ± s，n = 500 )

随访0.5、3、6、12、18个月时治疗组MMSE评分均高于对照组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。随访24个月时，两组MMSE评分比较差异无统计学意义。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组的MMSE评分比较（x ± s） Table 2 Comparison on MMSE scores between two groups (x ± s ) 组别 治疗前 随访0.5个月 随访3个月 随访6个月 随访12个月 随访18个月 随访24个月 治疗 26.29±2.83 26.25±3.13** 26.15±3.59** 25.93±4.11** 25.74±4.34 25.48±4.83 25.19±5.01 对照 26.04±2.31 25.84±2.79 25.63±3.12 25.50±3.30 25.41±3.44 25.25±3.66 25.12±3.85 与同时段对照组比较：P＜0.05 **P＜0.01 P< 0.05 **P< 0.01 vs control group at the same time

表 2 两组的MMSE评分比较（x ± s） Table 2 Comparison on MMSE scores between two groups (x ± s )

随访全程中，治疗组出现MMSE较治疗前水平下降≥2分的患者为104例（20.8%），对照组为110例（22.0%），两组间差异无统计学意义。随访24个月时，治疗组MMSE较基线水平下降≥2分的患者86例（19.9%），对照组为95例（22.1%），两组间差异无统计学意义。见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组MMSE下降≥2分的情况比较 Table 3 Comparison on patients whose MMSE level reduced ≥ 2 scores 组别 随访全程 随访24个月 例数/例 发生率/% 例数/例 发生率/% 治疗 104 20.8 86 19.9 对照 110 22.0 95 22.1

表 3 两组MMSE下降≥2分的情况比较 Table 3 Comparison on patients whose MMSE level reduced ≥ 2 scores

随访3个月时，治疗组新发生的MMSE较治疗前水平下降≥2分的患者21例（4.2%），对照组为38例（7.6%），两组间差异有统计学意义（P＜0.05）；其他随访时间点两组新发生的MMSE较基线水平下降≥2分的患者例数组间差异均无统计学意义。见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 两组新发生MMSE下降≥2分的情况比较 Table 4 Comparison on new patients whose MMSE level reduced ≥ 2 scores 组别 随访0.5个月 随访3个月 随访6个月 随访12个月 随访18个月 随访24个月 例数/例 发生率/% 例数/例 发生率/% 例数/例 发生率/% 例数/例 发生率/% 例数/例 发生率/% 例数/例 发生率/% 治疗 31 6.2 21 4.2 11 2.2 24 5.2 12 2.7 5 1.2 对照 30 6.0 38 7.6 5 1.0 17 3.7 12 2.7 8 1.9 与同时段对照组比较：P＜0.05 P< 0.05 vs control group at the same time

表 4 两组新发生MMSE下降≥2分的情况比较 Table 4 Comparison on new patients whose MMSE level reduced ≥ 2 scores

将随访24个月时治疗组中血浆tHcy水平较治疗前下降≥3 μmol/L病例与对照组比较进行亚组分析。治疗后血浆tHcy水平下降≥3 μmol/L的亚组MMSE评分（25.61±4.93）高于对照组（25.12±3.85），差异有统计学意义（P＜0.05）。

目前有关脑梗死防治的研究中，对于干预效果的关注集中在脑梗死复发或躯体功能障碍的严重程度上，而对于脑梗死后认知功能状态的影响研究不多。本研究对脑梗死患者Hhcy进行干预，评价脑梗死后认知水平与血浆tHcy水平的关系，从而了解降低血浆tHcy水平是否有助于脑梗死患者认知功能的改善。

目前虽有一些学者提出Hhcy可能是痴呆的独立危险因素，但B族维生素对血管性认知功能障碍发生和进展的干预作用尚需进一步研究^[11,12]。Sachdev等^[13]以脑梗死后患者为研究对象，得出结论在校正了年龄、叶酸、维生素B₁₂、肌酐水平后，血浆tHcy水平与卒中后3个月患者认知功能，特别是额叶执行功能和注意力有关。同许多其他脑血管病的危险因素一样，Hhcy导致脑梗死后认知功能障碍的机制可能并非单纯依赖血管性损害这一单独途径。目前认为其影响认知的可能机制包括：（1）血管损伤机制：Hhcy可造成大动脉损害导致脑梗死，而其促使小血管 损伤所致的无症状脑梗死、脑白质变性也是引起认知能力损害的主要机制，动物实验显示Hhcy小鼠的脑微血管床较正常明显稀疏^[14]；（2）非血管性机制：Hhcy能引起神经系统退行性变，导致海马神经元死亡、海马萎缩^[15]，实验发现Hhcy对神经元有直接或间接毒性作用（可增强β₂淀粉样蛋白的神经毒性作用），从而可能直接或间接导致认知功能障碍^[16]。上述两种途径均可能使患者的记忆力及其他认知功能受损，进而导致认知功能障碍的发生或促进其发展，这提示对Hhcy进行药物干预有可能达到防治认知功能障碍或延缓病情进展的目的。

Nilsson等^[17]对33名痴呆患者进行口服叶酸、维生素B₁₂的治疗，发现其中17名Hhcy患者MMSE评分改善。VISP试验随访2年，得出的结论为MMSE评分在B组维生素干预前后比较无明显差异，其原因可能与患者治疗前病情较轻和血浆tHcy水平较低有关^[18]。维生素预防脑梗死试验^[19]研究发现，在自选的临床试验队列中，以既往有脑梗死或短暂性脑缺血发作（TIA）的没有认知障碍患者为研究对象，每日补充叶酸、维生素B₆和维生素B₁₂能够降低平均tHcy水平，但是在中位2.8年的随访中对认知障碍或认知下降（以MMSE测定）的发病率都没有影响。

本研究以MMSE评分为缺血性脑梗死患者认知功能的评价指标，以MMSE评分较基线状态下降≥2分为认知功能进行性下降的标志，观察脑梗死发生时尚未出现明显痴呆的患者在发病后2年内认知功能的动态改变和进行性认知功能下降的出现情况。复合B族维生素治疗组与对照组脑梗死后MMSE评分均有随着随访时间的延长而逐渐下降的趋势，且脑梗死发病后认知功能进行性下降的病例主要发生在发病后3个月之内。随访0.5～18个月时治疗组MMSE评分高于对照组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），提示复合B族维生素干预可能有助于减缓脑梗死后近期智能功能状态的衰退。血浆tHcy水平下降明显（≥3 μmol/L）的患者随访终末时认知功能状态优于对照组。MMSE评分与治疗前比较下降≥2分病例的发生低于对照组，上述总体不良事件的发生也低于对照组。提示多种B族维生素的干预使血浆tHcy水平下降明显的患者获益更多，可能减少认知功能进行性下降，有利于患者的预后。但在随访2年终点时，MMSE评分和认知功能进行性下降的患者比例两组间均无统计学差异。本研究未能证实对Hhcy的脑梗死患者进行复合B族维生素干预有利于患者认知功能的改善或减少脑梗死后进行性认知功能下降的发生，可能与我们的研究对象治疗前MMSE评分较高或随访时间较短有关，如果选择治疗前认知功能障碍较严重的患者作为观察对象，并随访足够长时间，可能会得出不同结论。