心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，是造成人类死亡的主要原因之一。本病种类繁多，病因复杂。因此，心血管系统治疗药物的研究受到极大的重视，发展很快，临床应用药物众多。心血管系统治疗药物主要作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。根据用于治疗疾病的类型，心血管系统治疗药物主要分为降血脂药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药和抗心律失常药。有关多晶型的研究自然是其研究热点之一，文献报道较多。研究药物的多晶型及其性质，具有多方面的意义和价值。通过多晶型研究，可以保证药物晶型的稳定性，改善药物的溶出速率和生物利用度，提高药物的治疗效果，减小毒性，有效保证药物生产的批间等效性等。针对存在多晶型的心血管系统治疗药物，对其晶型文献报道情况进行详细总结与分析。为标准制修订和规范性文件发布提供科学依据，对不同晶型药物进行准确、快速的鉴别，以确保药品质量、推动新药的开发及知识产权的保护。

3-羟基-3-甲基戊二酰辅A（HMG-CoA）还原酶抑制剂简称他汀类药物。自1976年第一个他汀类药物美伐他汀问世以来，他汀类药物己发展至第三代。目前已用于临床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等，较新的还有瑞舒伐他汀^[1]。它们的出现使治疗血脂异常有了重大进展，是国际上治疗高胆固醇血症的理想首选药物，也是心脑血管病一级和二级预防的最重要药物之一^[2]。他汀类化合物大多都有晶型研究报道。

洛伐他汀分离自霉菌培养物，孙华^[3]对洛伐他汀的结晶形态学进行了系统研究以及不同结晶方式对药物中杂质的影响。

普伐他汀是通过对洛伐他汀的化学结构进行改进而得的半合成品，普伐他汀钠已报道的晶型有A、B、C、D、E、F、G、H、H₁、I、J、K、L、M、U、T 16种晶型，尤以晶型A为主。1996年默克索引收载的普伐他汀钠为无定型态，有关普伐他汀钠制备的专利也多为无定型态^[4]。2007年Keri等^[5]首次制备得到了A、B、C、D、E、F、G、H、H₁、I、J、K、L晶型化合物，并采用多晶粉末X射线衍射仪（PXRD）、IR、差示扫描量热仪（DSC）等方法进行了表征，同时还指出这些多晶型化合物均适合作为药用制剂的活性成分来降低血液中胆固醇的水平。Martin-Islan等^[6]对普伐他汀钠不同的结晶过程进行了研究并得到一种新晶型M型，利用PXRD和DSC方法分析M晶型，结果显示其晶体结构、热力学行为和熔点等理化性质不同于其他晶型，并首次采用固态¹³C-NMR法进行了晶型测定。Jia等^[7]利用在线聚焦光束反射测量（FBRM）和颗粒录影显微镜（PVM）技术研究普伐他汀钠的多晶型转变过程，结果显示高比例的水与异丙醇的混合溶剂系统、高温以及快速搅拌可以加速其从A晶型转变为稳定的B晶型。尹秋响等^[8]获得了普伐他汀钠的U型晶体，其可作为药物组合物用于治疗动脉粥样硬化。文献中大多涉及的是晶型的制备方法和表征分析，对不同晶型的有效鉴别方法和稳定性的研究几乎未见报道，由于普伐他汀钠具有较强的引湿性，在一定湿度条件下，其晶型会发生转变，如何确保药物晶型的稳定，是需要进一步解决的问题。在普伐他汀/钠非诺贝特复方胶囊（Pravafenix）的评估报告中提到由于普伐他汀钠具有良好的水溶性，晶型对其稳定性以及药动学影响有限^[9]，但有关其不同晶型的活性研究没有详细报道。

氟伐他汀是第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，晶型专利的申请始于1997年6月，此后晶型得到广泛的研究，到目前为止，氟伐他汀钠的晶型已发现近100多种，包括A、B₁、B₂、C、D、E、F结晶水合物^{[10, 11]}； I～VII、IV-1、IX、IX-1、XI～XIII、XI-2、XIV、XVI～XX、XIX-1、XXII～XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII～XXXIX、XLI～XLIX、L、LI～LX、LXIV～L、XX、LXXI、LXXII、LXXIV～LXXVIII、XC、XCI～XCIII、XCIV～XCIX、C、CI～CV^{[12, 13]}；无定型^[14]和晶型B^[15]。虽然无定型态较晶体更好溶解，但其更易吸湿，这给药物的封装和贮藏带来一定的影响，结晶型水合物则不易受空气湿度的影响并表现出很好的稳定性，便于实验称量操作。

阿托伐他汀与氟伐他汀一样都含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第二个他汀类药物。阿托伐他汀钙多晶型包括A、B₁、B₂、C、D、E、KY、I～XIX等26种^{[16, 17, 18, 19, 20, 21]}。有报道认为该药物无定形粉末与晶体相比具有更好的生物溶出度和利用度^[22]。

瑞舒伐他汀是较新的他汀类药物，调脂作用强且用量小，耐受性与安全性好，优于已上市的其他他汀类药物，被誉为“超级他汀”。有关其晶型报到较少，黄欣等^[23]将瑞舒伐他汀钙溶解于甲醇-水（1∶1）溶液中，加热回流，冷却结晶获得稳定的晶Ⅰ型化合物，药效更佳。

地平类药物是二氢吡啶类（DHP）钙拮抗剂，属于抗心绞痛药，此外还有抗心律失常和抗高血压的作用，目前上市的已不下30种。近20年国内外先后出现大量的文献和专利报道了DHP药物存在的多晶型现象。

硝苯地平是第一代DHP的代表，其血管扩张作用强烈，特别适用于冠脉痉挛所致心绞痛。文献中报道了硝苯地平有3种不同的晶型，即晶型A、B、C，室温下晶型A为稳定型，晶型B、C为亚稳定型^[24]。聚合物添加剂对结晶速率的影响，同步辐射X射线粉末衍射法测定硝苯地平的晶体结构等相关研究是近年来的热点^{[25, 26, 27, 28]}。王小营等^[29]研究表明采用硅晶反射显示（SXRD）、PXRD、DSC和IR 4种方法可实现对硝苯地平3种晶型样品的鉴别分析，并揭示了其多晶型形成原因主要包括物质存在状态差异、分子排列规律差异以及结晶溶剂介入等因素。

尼群地平作为第二代DHP，具有显著而持久的血管扩张及降压作用，降压疗效稳定且副作用小，适用于各种类型的高血压与高血压急症，对年老性低肾素型高血压尤为适用。文献报道尼群地平有3种晶型，分别为I、II、III^[30]。袁恒杰等^{[31, 32, 33]}对尼群地平多晶型化学稳定性影响因素、晶型转变条件及其影响因素的确定、药动学及生物利用度进行了系统研究，结果显示3种晶型稳定性I＞II＞III、光稳定性III＞I＞II、活化能II＞I＞III、热稳定性最好为晶型II，而湿度对3种晶型的化学稳定性几乎没有影响，晶型III的生物利用度最高，是晶型I的1.7倍。杜冠华等^[34]发现了尼群地平上述3种晶型之外的被命名为晶型IV的一种新晶型，晶型IV较其他晶型具有给药后吸收快，最大血药浓度高、保持平台期时间长等优势特性。晶体大小可显著影响尼群地平的溶出速率和口服生物利用度，可通过制备纳米晶体加以改善，有关尼群地平纳米晶体的相关生物活性评价研究近年文献报道较多^{[35, 36, 37, 38]}。

尼莫地平也是第二代DHP药物，已报道的晶型包括H、L^[39]；Ⅰ、Ⅱ^[40]；A、B^[41]；1、2、3^[42]。袁恒杰等^{[40, 43]}研究结果显示尼莫地平2种晶型Ⅰ、Ⅱ对热、湿度稳定，对光线不稳定（晶I＞晶II），生物等效。邢逞等^[41]对国产尼莫地平固体制剂的晶型现状进行了研究，发现制剂过程会导致原料晶型的转变，从而影响其生物活性，说明现有标准的晶型质量不可控。

较新的地平类药物如阿折地平，它是一种新型的第三代长效的DHP钙通道阻滞剂，报道了α、β、NF 3种晶型^[44]；间尼索地平有A和B两种晶型^[45]。

高血压是常见的心血管疾病，按作用部位分为作用于自主神经系统、RAS系统和离子通道的药物。目前，影响RAS系统的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI，普利类）和血管紧张素II受体拮抗剂（主要是AT1受体拮抗剂，沙坦类）发展较快，是抗高血压的一线药物。普利和沙坦类药物，在多晶型研究方面也有较多报道。

卡托普利，又名巯甲丙脯酸，是人工合成的非肽类血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，主要用于治疗高血压及充血性心衰。作为第一代ACE类药的代表，目前其仍是治疗高血压的首选药物。该化合物存在同质多结晶现象，一种为低熔点（84～86 ℃）的亚稳态晶型，另一种为高熔点（103～105 ℃）的稳态晶型^[46]。王震红等^[47]利用DSC对进口及国内卡托普利原料的晶型进行了考察，结果均为高熔点的晶B型。

厄贝沙坦是新一代口服强效降压药，属于非肽类血管紧张素II受体阻断剂，主要在高血压、充血性心力衰竭、糖尿病和肾病的治疗中发挥重要作用。厄贝沙坦有4种多晶型，包括A、B、C和无定型，其原料与市售片剂的晶型是晶型A ^[48]。田静等^[49]报道厄贝沙坦存在A和B两种晶型，通过聚焦光束反射测量（FBRM）观察到这两种晶型的转化是一种互变异构转化，即从介稳相A的溶解到热力学稳定相B的成核和生长。

乌拉地尔为新型的抗高血压药物，属于α-受体阻滞药、5-羟色胺受体拮抗剂，具有外周和中枢双重降压作用，主要用于治疗重症高血压和高血压危象。乌拉地尔存在7种组成形式即I、II、III型结晶，单、三、五水合物和甲醇溶剂化物。乌拉地尔的药理活性与晶型有关，以晶II型最为稳定，生物利用度最高，最适合药用，是工业化生产的最佳晶型^[50]。代秀梅等^[51]对乌拉地尔红外光谱与多晶型的研究表明，由于乌拉地尔存在多晶现象，不同晶型的红外图谱不同，在药品日常检验中，若按原药品质量标准的操作方法，容易导致结果误判，样品需经前处理才能与对照图谱一致，这更加证明了加强晶型标准控制的重要性。

缬沙坦是一种作用于AT1受体亚型的特异性血管紧张素II拮抗剂，临床广泛用于治疗高血压。缬沙坦具有多晶型现象，至今报道有无定型和20种晶型^{[52, 53, 54, 55, 56]}。梅雪锋等^[57]又制备得到了缬沙坦的两种新晶型晶E、F型，新晶型结晶度高、吸湿性小，成药性能更好。

贝那普利是一种长效的ACE抑制剂，主要用于治疗高血压，通常以盐酸盐的形式用于治疗。据文献报道，贝那普利有α、β、γ 3种晶型，盐酸贝那普利有A、B晶型和无定型，未见晶型与药效关系的研究^{[58, 59]}。胡秀荣等^[60]制备得到了盐酸贝那普利晶I、II型，新晶型的水溶性、分散性好，有利于制剂的制备。

抗心梗硫酸氯吡咯雷属于抗血小板聚集药物，临床上用于治疗和预防心肌梗死。氯吡咯雷硫酸氢盐有多种晶型存在，包括无定型和晶型I～VI，其中只有晶I、II型可药用，尤以晶I型疗效更佳^{[61, 62]}。由于晶型I的热力学稳定性较晶型II差，实际合成过程中，很难得到稳定的晶I型，因此大多专利都涉及如何开发新的制备方法来获得晶型I。王古平^[63]分别采用傅里叶转换红外线光谱（FTIR）、DSC、热重分析（TGA）、X射线衍射（XRD）对样品进行晶型测定，比较各检测手段的优劣，表明XRD技术在氯吡格雷晶型的鉴定和分析上有独特优势，并通过全谱拟合得到晶胞参数。潘仙华等^[64]实验证明晶II型的稳定性高于晶I型，但溶解度和生物利用度不如晶I型。王竹等^[65]实验结果显示硫酸氢氯吡格雷晶I、II型在红外光谱568、590 cm^-1处表现出明显的差异，在粉末X衍射的晶面间距中存在多处差异，另外，晶I型熔点比晶Ⅱ型高8 ℃。宋辉^[66]以反应得到的氯吡格雷硫酸氢盐（晶型I）为原料，制备了氯吡格雷晶型II、III、IV、V、VI，对晶型IV制备的单晶进行SXRD分析，证实晶型IV的本质是氯吡格雷碱和硫酸异丙酯的复合物，推翻了已有的关于晶型IV是溶剂化物的文献报道，并解释了氯吡格雷晶型IV不能入药的原因（硫酸酯类化合物属于剧毒化合物）。

托伐普坦为FDA批准的第一个口服非肽类加压素V2受体拮抗剂，用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征导致的低钠血症。孙学伟等^[67]发现了3种新形态的托伐普坦，无定型、晶型B、C，以此3种晶型托伐普坦为原料制备的制剂，其溶出度效果更佳。吕丽娟等^{[68, 69]}利用SXRD测定了内消旋托伐普坦的空间结构，并通过单晶结构数据模拟获得该化合物的粉末X射线衍射理论图谱，可用于定性或定量鉴别托伐普坦的不同晶型。

固体药物的多晶型现象是普遍存在的，化学药中约有50%以上存在多晶型问题，临床药品80%以固体制剂形式给药，多晶型问题不可忽视。本文仅选取了心血管系统治疗药物作为切入点，对这些临床上大量使用又倍受关注品种的晶型研究现状进行综述，可以看到几大类心血管系统治疗药物中大多数品种都存在多晶型问题，文献报道大多集中在晶型制备和表征，以及其多晶型的存在形式上，而对不同晶型间生物利用度的差异研究则较少涉及，这就需要进一步掌握各种固体药物的晶型种类，发现其优势晶型，摸索防止和控制引起晶型变化的各种条件。

我国自20世纪70年代开始关注固体化合物的多晶型现象，尤其是在药物研究方面，但在绝大多数药物晶型研究仍没有系统化，仿制药疗效低于原研产品的主要原因之一就是晶型问题，因此，如何探究药物多晶型产生的机制，保障原料和制剂在生产与贮藏过程中的晶型一致，如何更好地控制多晶型，提高药品的稳定性，从而确保药品的安全、有效，将显得尤为重要。

我国已开始重视药物多晶型问题的研究，但对药典上己经收录的各类固体药物的晶型问题尚缺少必要的、有效的、定量的检测数据支持，在固体晶型药物方面与国际水平仍存在着较大的差距。