糖尿病与牙周病之间存在相关关系，牙周病的发生与糖尿病代谢紊乱之间有密切相关，同时，严重的牙周病患者牙菌斑中所含细菌能促进糖尿病的进展，可产生炎症因子和内毒素，使糖尿病患者循环中危险因素水平升高^[1]。牙周病是糖尿病最重要的并发症之一，也直接影响了糖尿病患者的治疗疗效。对糖尿病合并牙周病，全身应用抗生素治疗虽然效果显著，但毒副作用较大。临床常采用牙周局部用药，如甲硝唑、四环素等。盐酸米诺环素是新型半合成四环素，渗透性好，其抗菌作用比四环素高3～4倍，本研究在通过医院伦理委员会审批的前提下，利用盐酸米诺环素辅助治疗2型糖尿病合并牙周病，并对齿龈沟液IL-1β、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）和血清糖化血红蛋白（HbA1c）水平进行分析，以探讨其临床疗效和作用机制。

选取2012年3月—2014年3月中国人民解放军空军总医院口腔科就诊的2型糖尿病合并牙周炎患者为观察对象，所有患者均自愿参与并满足：（1）符合《中国糖尿病防治指南》^[2]中2型糖尿病诊断标准至少1年以上；（2）近期病情稳定；（3）符合《牙周疾病新分类简介》^[3]中牙周病诊断标准且最近半年内未服用抗生素治疗；（4）留牙大于20颗，且至少保留一侧牙齿；（5）牙周袋探测深度5 mm以上。并排除（1）严重代谢功能紊乱；（2）1型糖尿病和各种类型的继发性糖尿病患者。共收集观察对象86例（178牙），其中男46例，女40例，年龄45～74岁，平均年龄（55.3±10.3）岁，糖尿病病程7～16年，中位病程8.1年。

浓替硝唑含漱液由浙江杭康药业有限公司生产，规格200 mL∶0.4 g/瓶，产品批号1301081；盐酸米诺环素由Sunstar INC Japan生产，规格0.5 g/支，产品批号1106201。

将观察对象按照就诊顺序依次排序，并根据其顺序号发放随机号码，随机分为2组，每组43例。其中，治疗组男24例，女19例，年龄46～74岁，平均年龄（55.8±9.8）岁，糖尿病病程7～15年，中位病程8.3年，共91牙；对照组男性22例，女性21例，年龄45～74岁，平均年龄（55.1±11.7）岁，糖尿病病程8～16年，中位病程7.9年，共87牙。两组年龄、性别、糖尿病病程等各方面差异无统计学意义，具有良好的可比性。

对照组进行口腔龈上洁治术后使用浓替硝唑含漱液5 mL，保留2 min后吐出，并进行龈下刮治术。治疗组在对照组基础上，刮治完毕后将盐酸米诺环素挤入牙周袋内至溢出为止，1次/周，连续治疗4周。治疗期间，两组均正常服用降血糖药物并进行口腔卫生指导和糖尿病饮食指导。

观察记录治疗前和停药当天两组患者基线指标，包括全口牙菌斑指数、牙周袋深度、牙周探诊出血指数、附着丧失和血清HbA1c水平，并判断疗效。牙周探诊出血指数为牙周探针尖端置于齿龈缘下1 mm左右滑动后有无出血及出血程度，共分为6级。附着丧失为龈沟至釉牙骨质界的距离，以mm为单位计算其均值。以Whatman专用滤纸插入齿龈沟内，60 s后拔出收集齿龈沟液，插入前和拔出后滤纸质量之差即为龈沟液量（GCF）。ELISA法测定IL-1β和MMP-3水平（试剂均来自深圳晶美生物有限公司，产品批号20112323、20105433）。患者于清晨空腹，抽取静脉血后，采用VariantⅡ血红蛋白检测仪高压液相法测定血清HbA1c。

牙菌斑指数=各牙菌斑数之和/被检查总牙数

疗效共分为3个等级，显效：牙龈出血、肿痛症状明显减轻或基本消失，治疗前后牙周袋探针深度差2 mm以上；有效：牙龈出血、肿痛症状有所减轻，牙周袋探针深度差不足2 mm且大于1 mm；无效：牙龈出血、肿痛症状基本无减轻甚至加重，牙周袋探针深度差不足1 mm。

有效率=（显效＋有效）/患牙总数

观察两组患者在治疗过程中有无牙龈疼痛、刺激、红肿、瘙痒、水泡、丘疹等不良反应发生。

所有统计数据均以SPSS 19.0软件包进行分析。计量资料描述采用x±s形式，组间比较采用独立资料t检验；计数资料以率表示，两组疗效比较采用Ridit分析进行。

治疗组91颗患牙，显效37颗，有效41颗，总有效率为85.71%，对照组87颗患牙，显效24颗，有效34颗，总有效率为率66.67%，两组比较总有效率差异有统计学意义（P＜0.01），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups 组别 患牙总数/颗 显效/颗 有效/颗 无效/颗 总有效率/% 治疗 91 37 41 13 85.71** 对照 87 24 34 29 66.67 与对照组比较：**P＜0.01 **P< 0.01 vs control group

表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

治疗后两组患者菌斑指数、出血指数、牙周袋深度和附着丧失均较治疗前明显改善，同组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，治疗组各指标均优于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05，0.01），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者牙周指数比较（x±s） Table 2 Comparison on periodontal indexes between two groups （x±s） 组别 患牙总数/颗 时间 菌斑指数 出血指数 牙周袋深度/mm 附着丧失/mm 治疗 91 治疗前 1.65±0.63 4.35±1.58 4.63±1.24 4.72±1.69 治疗后 0.59±0.15**▲ 2.48±0.96**▲▲ 0.69±0.34**▲▲ 0.44±0.15**▲▲ 对照 87 治疗前 1.45±0.65 4.54±0.59 4.75±2.85 4.69±0.74 治疗后 0.79±0.41** 3.51±1.84** 1.29±0.45** 1.74±0.95** 与同组治疗前比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与对照组比较：▲P＜0.05 ▲▲P＜0.01 *P< 0.05 **P < 0.01 vs same group before treatment; ▲P < 0.05 ▲▲P < 0.01 vs control group

表 2 两组患者牙周指数比较（x±s） Table 2 Comparison on periodontal indexes between two groups （x±s）

治疗后两组患者龈沟液量、IL-Iβ、MMP-3水平均较治疗前明显减少，同组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，治疗组龈沟液量、IL-Iβ与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.01），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组患者观察指标比较（x±s） Table 3 Comparison on observation indexes between two groups（x±s） 组别 患牙总数/颗 时间 龈沟液量/μL IL-1β/(μmol·L−1) MMP-3/(pg·mL−1) HbA1c/% 治疗 91 治疗前 3.59±1.00 415.62±67.95 241.56±68.91 8.24±2.15 治疗后 1.21±0.56**▲▲ 192.15±84.15**▲▲ 175.65±64.18** 7.95±2.18 对照 87 治疗前 3.62±0.95 431.18±102.95 238.56±83.15 8.19±3.22 治疗后 2.84±1.34** 226.54±93.25** 183.54±79.45** 8.09±1.84 与同组治疗前比较：**P＜0.01；与对照组比较：▲▲P＜0.01 **P< 0.01 vs same group before treatment; ▲▲P< 0.01 vs control group

表 3 两组患者观察指标比较（x±s） Table 3 Comparison on observation indexes between two groups（x±s）

治疗组出现1例轻度牙龈肿痛，30 min后自然缓解，未进行任何处理。

最新研究表明^[5]，糖尿病可促进牙周病危险因素的发生和发展，牙周病也可影响糖尿病的进程。糖尿病导致牙周病的原因有如下几种^[6]：（1）糖尿病患者的高血糖状态可致血管改变、白细胞功能障碍，引发过度炎性反应，有利于厌氧菌和毒素侵袭，使牙周易感性增高；（2）高血糖可以抑制红细胞脆性，组织供氧不足，为细菌侵袭和感染奠定了物质基础；成纤维细胞和成骨细胞活性不足，牙周组织恢复能力受损；（3）糖尿病患者中性粒细胞、NK细胞黏附能力减弱，杀菌和吞噬功能降低，对炎性物质的消灭能力降低；（4）高血糖还可以激活胶原酶，使血清过氧化脂质和糖基化终末产物增加，造成细胞膜损伤，导致胶原损失，牙齿松动等。牙周病可导致全身慢性感染加重，使患者易受细菌和病毒感染。牙斑菌中的细菌能够诱导和促进血栓形成，增加胰岛素抵抗，从而使糖尿病进一步发展和加重。Taylor曾报道^[7]，重度牙周炎患者口腔发现达70 cm²的溃疡面，直接影响了糖尿病的预后。

盐酸米诺环素软膏除对牙周炎致病细菌具有广谱抑菌作用外，还能够抑制骨组织吸收、促进牙周组织再生，已有多位学者报道其对牙周炎、冠周炎、干槽症等具有明显效果^{[8, 9]}。本研究中治疗组有效率达85.71%，远远高于对照组，与其他学者研究结果一致。同时，治疗组菌斑指数、出血指数、牙周袋深度和附着丧失均有明显改善，盐酸米诺环素不但具有抑菌作用，还可以减轻患者的出血、预防组织破坏。治疗组齿龈沟液量明显减少，这也提示盐酸米诺环素可以改善牙周组织毛细血管渗透性，减轻结缔组织水肿，可明显改善患者的牙周症状。

IL-1β是牙周炎免疫反应的重要指示因子。张熠^[10]证明，IL-1β可以抑制骨形成，协同其他炎性因子的刺激作用。王红娜等^[11]在75例糖尿病牙周病患者和50例无糖尿病牙周病患者的对照研究中发现，其齿龈液中IL-1β水平显著增加。刘雪等^[12]在对日本大耳兔牙周病模型的研究中也发现，模型兔IL-1β水平升高与成纤维细胞碱性磷酸酶基因表达呈现负相关，IL-1β可以影响牙周病硬组织形成和骨性愈合。本研究中治疗组IL-1β水平明显降低，提示盐酸米诺环素治疗可能调节机体免疫网络平衡状态，影响炎性因子水平而发挥作用。

近年来，MMP与牙周病的关系也越来越受到人们重视。Chung等^[13]利用荧光免疫法对牙周病患者和正常组牙龈组织进行研究发现，MMP-9主要分布于正常牙龈组织，牙周病患者中MMP-9水平降低。而阳琰等^[14]对92例牙周病患者的PCR-RFLP分析发现，MMP-3基因启动子多态性与牙周病的易感性存在相关性。Zeldich等^[15]对糖尿病牙周病患者齿龈沟液的ELISA分析显示，MMP-3水平受血糖值和齿龈炎症的双重影响。糖尿病牙周病患者MMP-3水平高于无糖尿病牙周病患者。对糖尿病牙周病患者治疗发现，两组患者MMP-3水平均出现明显降低，也证明牙周病的发生和MMP-3水平存在关联。盐酸米诺环素治疗并不能直接改善MMP-3水平。由于IL-1β本身可增加MMP，抑制MMP组织抑制因子，因此，研究中MMP-3水平降低与IL-1β变化呈一致性。盐酸米诺环素应以IL-1β调节为主。

牙周病和糖尿病存在相关性，理论上讲，控制牙周病应该可以改善患者的高糖状态。但血糖受多种因素影响，单纯控制炎症可能很难在血糖控制中直接体现。本研究中两组患者HbA1c差异并无统计学意义。糖尿病牙周病患者除加强菌斑控制、积极治疗牙周病外，还应加强血糖控制，定期监测血糖水平。