2. 邯郸市中心医院 神经内科, 河北 邯郸 056001
2. Department of Neurology, Handan Central Hospital, Handan 056001, China
他汀类药物即羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,具有显著的调脂作用,还具有抗炎、抗氧化、减少内皮素生成、稳定斑块和抗血栓等作用。他汀类药物主要通过抑制HMG-CoA还原酶,降低胆固醇的合成;同时能提高肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体的表达,加快血液中LDL胆固醇(LDL-C)转移到肝脏并代谢清除,从而达到降低血脂的作用。目前市面上他汀类药物主要有辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和、匹伐他汀等,目前在脂质代谢异常和动脉粥样硬化疾病的治疗中被广泛推荐应用。但是随着他汀类药物的广泛应用和强化治疗的推行,其安全性也越来越受到重视。他汀类药物常见的不良反应(ADR)有胃肠道反应、肝损伤、肌肉毒性、神经系统损害等[1]。现对2001—2013年邯郸市所有医疗机构上报的使用他汀类药物导致ADR的119例患者临床资料进行回顾性分析,为临床合理使用他汀类药物,减少其不良反应提供参考。
1 资料和方法 1.1 一般资料在国家药品不良反应监测网络系统中,检索2001—2013年邯郸市内上报的他汀类药物的不良反应报告;用“他汀”作为药物检索的“包含”词条共119例。按系统功能设置导出Excel表,并综合运用Excel和手工统计方法进行回顾性分析。
1.2 判断标准ADR分类根据WHO国际药品监测合作中心的ADR分类法;ADR因果关系评价和严重ADR根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》对药品不良反应的规定[2]。
2 结果 2.1 患者基本情况 2.1.1 性别和年龄119例不良反应报告中,男性65例(54.62%),女性54例(45.38%),男女比例约为1.2∶1,男性略多于女性。年龄分布26~91岁,平均年龄(63.12±12.54)岁,其中50岁以上中老年占89.08%,见表 1。
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表 1 性别与年龄分布情况 Table 1 Distribution of gender and age |
单纯高脂血症49例,伴高血压19例,伴糖尿病10例,伴冠心病18例,脑梗死13例,脂肪肝2例,高血脂性肝脾大2例,甲亢1例,慢性酒精中毒1例,肾病2例,痛风2例。
2.2 用药和气用量情况引起ADR的药物有5种,其中辛伐他汀比例最高,阿托伐他汀次之,氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀比例相对较小,见表 2。
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表 2 他汀类药物致ADR的药物品种 Table 2 Varieties of statins causing ADR |
用药剂量为辛伐他汀10~40 mg/次,阿托伐他汀10~50 mg/次,氟伐他汀40 mg/次,普伐他汀10~40 mg/次,瑞舒伐他汀5~10 mg/次,频率为1次/d,均在常规剂量范围内。
2.3 ADR累及的系统-器官ADR最易累及肝胆系统,主要类型为无症状肝酶升高、肝酶升高伴乏力倦怠和肝细胞性黄疸,ADR发生比例共30.2%;其次为胃肠道系统,包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、胃肠胀气、肠炎等,发生比例为20.2%,累及肌肉骨骼系统和神经系统的比例均在10%以上,见表 3。
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表 3 ADR的类型和构成比 Table 3 Types and constituent ratios of ADR |
皮肤系统损害主要见于辛伐他汀,共6例;肌肉骨骼系统损害主要见于辛伐他汀,共15例;神经系统损害主要见于阿托伐他汀,共10例,其次为辛伐他汀5例;胃肠系统损害主要见于辛伐他汀13例,其次为氟伐他汀6例;肝胆系统损害主要见于阿托伐他汀,共23例,其次为辛伐他汀11例。
各类药品引起的ADR累及的系统-器官,辛伐他汀主要累及肌肉骨骼系统15例,胃肠系统13例和肝胆系统11例;阿托伐他汀主要累及肝胆系统23例,神经系统10例,胃肠系统及肌肉骨骼系统少见;氟伐他汀主要累及胃肠系统6例,见表 4。
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表 4 ADR类型与药物品种的关系 Table 4 Relationship between ADR type and drug varieties |
119例患者中30例被评估为严重ADR,其中21例为肝胆系统损害,转氨酶均大于正常上限的3倍;9例为肌病(横纹肌溶解4例,肌炎3例,肌痛1例),其中1例横纹肌溶解患者导致死亡;30例严重ADR患者中,11例服用辛伐他汀、15例阿托伐他汀、3例瑞舒伐他汀、1例氟伐他汀。对原患疾病影响不明显的89例;其中肝损伤4例、横纹肌溶解1例、肌痛1例,服用辛伐他汀者5例、瑞舒伐他汀者2例;病情加重1例,其为服用阿托伐他汀后发生横纹肌溶解导致肾功能衰竭。
2.6 转归方式、结果和时间119例患者中,70例停药,43例停药并进行对症治疗,5例换用其他他汀类药物,1例继续用药观察。30例治愈,88例好转,1例死亡,治愈好转率为99.16%。
胃肠、神经系统损害和过敏反应恢复时间短,停药后症状迅速缓解;肝损伤多在2周内恢复;肌痛恢复时间均在7 d内,最短1 d;4例肌炎最短2 d恢复,最长30 d;横纹肌溶解恢复时间较长,2例不详,2例分别为14、41 d。
3 讨论 3.1 患者基本情况他汀类所致ADR总体上男性高于女性;可发生于各个年龄组,但以50岁以上的中老年发生率较高,占89.08%,一方面因为该年龄群为他汀类药物的主要用药人群;另一方面老年人常患多种疾病,接受多种药物治疗,受药物相互作用影响,ADR发生率增高;再一方面,随着年龄增加,机体药动学发生改变,内环境稳定功能减退,各种器官功能衰退,对药物敏感性增高,导致ADR也随之增加。
3.2 原患疾病与多种慢性病并发情况他汀类药物适应症最多的是高血脂症、高血压、糖尿病、冠心病,共99例,占83.19%,其中高血脂症、高胆固醇血症是他汀类药物目前所知的高度适应证。他汀类药品的抗动脉粥样硬化和高血压的效应不仅通过调脂的单一作用起效,而是通过抑制炎症反应、改善血管内皮功能等多向效应来实现的[3]。这几类疾病患者的ADR报告最多,与用药人数基数大、用药时间长有关,但此类患者(尤其是冠心病、动脉粥样硬化、高血压)使用他汀类药物是否更易发生ADR,还需要更大人群范围的对比性研究。
3.3 药物品种辛伐他汀引起的ADR所占比例最高,这与相关报道一致[4],其次为阿托伐他汀,其他他汀类药物报道相对较少,依次为氟伐他丁、普伐他汀、瑞舒伐他汀。一方面,可能与用药频率有关,另一方面,可能与他汀类药物的药理学特性有关。各种他汀类药物的代谢途径不尽相同,辛伐他汀、阿托伐他汀通过肝脏细胞色素P450 CYP3A4途径进行代谢;氟伐他汀主要通过CYP2C9途径进行代谢;瑞舒伐他汀少量(约10%)经肝细胞色素CYP 2C9、2C19代谢,几乎不经CYP3A4代谢;普伐他汀则主要通过肾脏以原型药形式排泄。而他汀类药物与作为酶竞争性底物或抑制P450 CYP3A4同工酶的药物同时服用时,其血浆药物浓度可能升高,这就提示辛伐他汀、阿托伐他汀发生代谢性相互作用的可能性较其他他汀类药物大。
使用辛伐他汀导致的ADR以肌肉骨骼损害最多,胃肠道损害和肝胆系统损害也较多[5];使用阿托伐他汀导致的ADR以肝胆系统损害为主;使用氟伐他汀导致的ADR主要累及胃肠系统。
3.4 ADR的临床表现他汀类药物导致的ADR可累及各个系统器官,其中肝胆系统损害比例最大,其次为胃肠道系统、肌肉骨骼系统、神经系统。与本文不同的是,在以往的相关文献分析中肌肉损害最多[4],这与文献多报道较为罕见、严重的ADR有关。
肌病是他汀类药物的严重、罕见ADR,有3种临床亚型:(1)肌痛:肌肉疼痛或无力,无肌酸激酶(CK)升高;肌炎:有肌痛症状,伴CK升高;横纹肌溶解:有肌痛症状,伴CK>10 ULN,血清肌酐升高,通常表现为尿液褐色和肌红蛋白尿。本研究中肌病21例,其中肌痛13例,肌炎4例,横纹肌溶解4例。年龄36~84岁,其中老年患者(≥60岁)13例,男女比例为12∶9,无明显性别年龄差异。辛伐他汀15例,占比例最大,阿托伐他汀4例,普伐他汀2例,提示不同他汀类药物诱发肌肉症状的发生率可能存在差别。法国一项7 924例大剂量他汀类药物治疗后出现肌肉症状及肌病危险因素的观察研究(PRIMO研究)显示辛伐他汀发生率最高(18.2%),氟伐他汀最低(5.1%)。FDA的另一项研究提示,单用辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀横纹肌溶解的发生率约为单用氟伐他的4倍[6]。使用他汀3个月内是肌病的高发期,经积极处理大部分预后良好,但严重者可致死。死亡患者1例,服用辛伐他汀11天后出现横纹肌溶解症状,停药对症治疗后CK下降,肌无力症状无改善,30 d后死于“呼吸衰竭”。该患者出现了横纹肌溶解,但肾功能基本正常,其死亡原因可能是由于原患疾病所致,而辛伐他汀只是导致原患疾病加重或突然变化的一个诱因,其因果关系评价为“可能”。
他汀类药物对肝脏的影响最常见的表现是转氨酶升高,其发生率0.5%~2.0%,呈剂量相关性[7]。目前发生机制仍不清楚,有研究认为是血胆固醇降低的药效动力学反应,也有学者认为是药物导致肝细胞膜结构改变引起肝酶的渗漏。他汀类药物引起的严重肝损伤少见,据报道,急性胆汁淤积发生率<0.1%,肝衰竭发病风险大约为百万分之一[8]。本研究中肝胆系统损害39例,多发生在服药3个月内,与相关文献报道一致[3]。男性32例,男女比8∶1,提示男性可能是他汀类药物导致肝损伤的易患因素。
本研究中1例血尿患者,因果关系评价为“很可能”。美国脂质学会他汀安全评估组通过复习所有可用资料,结果发现除横纹肌溶解导致的急性肾衰外,在目前推荐剂量内他汀类药物不会引起肾损害,包括急性肾功能衰竭、肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小球损害或功能不全、慢性肾功能不全等疾病。对于泌尿系统损害,王皞等[9]报道了2例服用辛伐他汀他汀后引起多尿的病例,国内尚无关于血尿的病例报道。血尿与服用他汀的因果关系尚需大规模临床试验证实。
3.5 可能导致发生不良反应的因素(1)他汀类药物能够作用于线粒体的某些环节,减少甲羟戊酸盐合成,导致细胞合成辅酶Q10发生障碍,减少能量,致使能量耗尽,导致细胞死亡。(2)法呢醇和异戊二烯是合成某些蛋白质的必需物质。而他汀类药物抑制法呢醇及异戊二烯合成,导致某些蛋白质合成受阻。(3)他汀类药物能促使细胞内钙离子浓度增加,使得细胞内钙离子超载而死亡。(4)他汀类药物的主要作用是导致胆固醇的合成减少,这样增加了细胞膜的通透性及不稳定性。(5)他汀类药物通过细胞色素P450 CYP3A4所代谢。一些药物能提高他汀类药物的血药水平,增加肌病的发生率。
4 建议 4.1 用药剂量要适当按推荐剂量或小剂量服用。服用一段时间后保证无任何不良反应后,根据医嘱适当地增加剂量,医生开方时不仅要达到治疗效果,还要充分考虑患者的用药风险。
4.2 用药期间定期检查肝功能服用他汀类药物的患者一般在用药2个月后复查肝功能,密切观察其转氨酶水平。若转氨酶升高到正常范围以上或者是用药前的2倍以上,应立即停药。服药期间要密切关注患者的身体状态,观察有无右上腹不适、黄疸、乏力等症状。当患者有肌痛症状时,要及时检测CK值。患者出现急性肾衰竭症状时,要立即停止用药,及时进行救治,并给予辅酶Q10对症治疗。
本研究中,神经系统损害17例,潜伏期在1周内,停药后好转。胃肠系统损害患者26例,无1例出现严重胃肠道损害。一般的胃肠道反应、过敏反应及不适、无力是ADR的常见形式,停药后可迅速痊愈或好转[10]。
他汀类药物ADR涉及多个系统器官,临床表现多样,但发病率较低,且停药后大多可以好转,因此临床应用应严格掌握用药指征、规范用药剂量和联合用药,密切观察患者临床表现及生化指标监测结果,确保其用药安全,减少不良反应的发生。
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