决奈达隆是赛诺菲-安万特用了近20年时间研发成功的治疗房颤的新药，其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。决奈达隆不含碘，亲脂性比胺碘酮弱，口服后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好，但其极难溶于水，生物利用度较低，因此解决其口服制剂的溶出度问题成为开发其新制剂的关键。本实验采用正交试验进行盐酸决奈达隆片处方的优选，以期改善制剂溶出速率，提高其口服生物利用度。 1 仪器与材料

Agilent 1100高效液相色谱仪（美国安捷伦科技有限公司），Sartorius BP211D电子天平（德国赛多利斯公司），UV—2401紫外分光光度计（日本岛津公司），THP—4花篮式压片机（上海天祥健台制药机械有限公司），YD—20智能片剂硬度（天津大学无线电厂）。

乳糖（常州市朗生生物工程有限公司，批号20110211），淀粉（曲阜市天利药用辅料有限公司，批号101226），泊洛沙姆188（南京威尔化工有限公司，批号20101201），羟丙甲纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号100508），交联聚维酮（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号20101103），硬脂酸镁（湖南尔康制药有限公司，批号20101101），薄膜包衣粉（天津爱勒易医药材料有限公司，批号101101A1060）。

盐酸决奈达隆（自制，批号101201），盐酸决奈达隆对照品（自制，批号101201-1，质量分数99.7%），盐酸决奈达隆片（商品名迈达龙，赛诺菲-安万特公司，规格0.4 g/片，批号58）。 2 方法与结果 2.1 盐酸决奈达隆片的制备

将盐酸决奈达隆过100目筛，辅料过80目筛备用。按处方量称取主药、辅料，将主药与稀释剂混合均匀，加黏合剂制软材，20目筛制粒，60 ℃干燥至含水量约为2%～3%；整粒，加入硬脂酸镁，与颗粒混匀，压片，即得。 2.2 溶出度的测定 2.2.1 主药溶解性的考察

称取盐酸决奈达隆原料细粉，分别以水、0.1 mol/L盐酸溶液、醋酸-醋酸钠缓冲液（pH 4.5）、磷酸盐缓冲液（pH 6.8）、磷酸盐缓冲液（pH 7.4）为溶剂，置于（25±2）℃恒温水浴，每隔5 min强力振摇30 s，考察30 min，计算盐酸决奈达隆在上述溶剂中的溶解度，结果见表 2。结果表明，盐酸决奈达隆在醋酸-醋酸钠缓冲液（pH 4.5）中的溶解度较大，故选择醋酸-醋酸钠缓冲液（pH 4.5）为 处方筛选时的溶出介质。 2.2.2 测定波长的选择

精密称取盐酸决奈隆对照品约16 mg，用溶出介质溶解，制备16 μg/mL对照品溶液。按处方比例称取辅料适量（约相当于盐酸决奈达隆16 mg），用溶出介质配制空白辅料溶液。将上述样品分别在200～400 nm波长进行扫描，结果盐酸决奈达隆在214、290 nm波长处有最大吸收，空白辅料在290 nm波长处无吸收，见图 1。考虑到214 nm为末端吸收，故选择290 nm作为检测波长。

图 1 空白辅料（A）和对照品（B）紫外光谱扫描图Fig. 1 UV of blank (A) and reference substance (B)

精密称取盐酸决奈达隆对照品适量，用溶出介质溶解，并稀释配制成含盐酸决奈达隆33.6 μg/mL对照品贮备液。精密量取一定量对照品储备液，加溶出介质稀释成10.08、13.44、16.80、20.16、23.52 μg/mL对照品溶液。在290 nm波长处测定吸光度（A）值。以A值对质量浓度进行线性回归，得回归方程A＝0.0297 C＋0.005（r＝0.999 9）。结果表明盐酸决奈达隆以醋酸-醋酸钠缓冲液（pH 4.5）为溶剂，在10.08～23.52 μg/mL线性关系良好。 2.2.4 精密度试验

取16.80 μg/mL盐酸决奈达隆对照品溶液，连续测定6次，计算得A值的RSD值为0.4%。 2.2.5 回收率试验

分别按标示量的50%、80%、100%精密称取盐酸决奈达隆对照品各3份，各加入相同处方量的辅料，置同一1 000 mL量瓶中，加醋酸-醋酸钠缓冲液（pH 4.5）溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液1 mL，置25 mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法在290 nm波长测定A值，计算回收率，结果平均回收率为98.9%，RSD值为0.6%。 2.2.6 测定方法

以醋酸-醋酸钠缓冲溶液（pH 4.5）1 000 mL为溶出介质，转速为75 r/min，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录XC第二法）依法操作，经45 min时，取溶液适量，滤过，取续滤液稀释25倍，作为供试品溶液；另取盐酸决奈达隆对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并定量稀释制成16 μg/mL对照品溶液。照紫外-可见分光光度法在290 nm波长处测定A值，计算溶出度。 2.3 因素水平考察

参考赛诺菲-安万特公司盐酸决奈达隆的说明书，根据初步试验结果，选用L₉(3⁴)正交试验表，以直接影响盐酸决奈达隆片溶出行为的主要指标填充剂乳糖-淀粉比例（A）、黏合剂聚维酮K30的乙醇体积分数（B）、增溶剂波洛沙姆188用量（C）、崩解剂交联聚维酮用量（D）为因素，每个因素取3个水平。因素水平见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 因素与水平 Table 1 Factors and levels 水平 因素 A B/% C/% D/% 1 1.5∶1 0 1 1 2 2∶1 40 2 3 3 3∶1 75 3 5

表 1 因素与水平 Table 1 Factors and levels

正交试验安排和结果见表 2、3。

表 2(Table 2)

表 2 正交试验安排和结果 Table 2 Arrangement and results of orthogonal test 试验号 A B C D 溶出度/% 1 1 1 1 1 74.6 2 1 2 2 2 94.7 3 1 3 3 3 96.7 4 2 1 2 3 87.9 5 2 2 3 1 90.5 6 2 3 1 2 80.3 7 3 1 3 2 86.4 8 3 2 1 3 84.9 9 3 3 2 1 88.6 K1 88.67 82.97 79.93 84.57 K2 86.23 90.03 90.40 87.13 K3 86.63 88.53 91.20 89.83 R 2.44 7.06 11.27 5.26

表 2 正交试验安排和结果 Table 2 Arrangement and results of orthogonal test

表 3(Table 3)

表 3 方差分析 Table 3 Analysis of variance 方差来源 偏差平方和 自由度 F值 P值 A（误差） 10.216 2 1.000 B 83.176 2 8.142 C 237.129 2 23.212 P＜0.05 D 41.616 2 4.074 F0.05 (2,2)=19.0 F0.01 (2,2) = 99.00

表 3 方差分析 Table 3 Analysis of variance

由表 3可知，各因素对溶出速率影响大小顺序为C＞B＞D＞A，方差分析结果表明C因素影响差异显著，A、B、D因素影响差异不显著，因此最佳处方为C₃B₂D₃A₁。影响盐酸决奈达隆片溶出度最主要的因素是泊洛沙姆188，用量为2%、3%无明显差异，考虑到降低毒副作用，用量选为2%；其次为黏合剂种类，选用5% PVP K30 40%乙醇溶液为 黏合剂；再次为崩解剂用量，交联聚维酮用量为3%、5%对溶出度无明显影响，考虑颗粒的流动性（休止角θ≤30°）选用3%，填充剂的比例对溶出度无显著影响，考虑到颗粒的流动性、片面的光洁度和成本选用填充剂比例2∶1。故确定本品的最佳处方组成为盐酸决奈达隆426 g，乳糖140 g，淀粉70 g，波洛沙姆13 g，交联聚维酮20 g，硬脂酸镁3.5 g，共制成1 000片。 2.5 自制制剂与参比制剂在不同溶出介质中的溶出曲线比较

溶出介质体积为1 000 mL，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录XC第二法），比较自制制剂（批号110401）与参比制剂迈达龙（赛诺菲-安万特公司，批号58）在水、0.1 mol/L盐酸溶液、醋酸-醋酸钠缓冲液（pH 4.5）、磷酸盐缓冲液（pH 6.8）4种溶出介质中的溶出曲线。取样时间分别为5、10、15、20、30、45 min，转速为75 r/min，测定结果见图 2。可见自制制剂与参比制剂以醋酸-醋酸钠缓冲液（pH 4.5）和水作为介质溶出较好，以0.1 mol/L盐酸溶液和醋酸盐缓冲液（pH 6.8）作为介质溶出不到10%。

图 2 盐酸决奈达隆片在水（A）、0.1 mol/L盐酸（B）、磷酸盐缓冲液（pH 6.8）（C）、醋酸-醋酸钠缓冲液（pH 4.5）（D）介质中的溶出曲线Fig. 2 Dissolution curves of Dronedarone Hydrochloride Tablets in water (A),0.1 mol/L HCl (B),phosphate buffer (pH 6.8) (C),and acetic acid sodium acetate buffer (pH 4.5) (D) as media

采用美国FDA有关口服固体药物利用度和生物等效性研究指南中推荐使用的f₂相似因子法评价自研制剂与参比制剂的溶出度差异。f₂因子法是用来考察两种制剂之间溶出度的差异，FDA规定，如两种制剂溶出曲线间的f₂值不小于50，则认为两者相似。

R_t与T_t分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积溶出度，n为测试点数。若50＜f₂＜100，则表示自研制剂与参比制剂溶出行为相似。

在4种溶出介质水、0.1 mol/L盐酸溶液、醋酸-醋酸钠缓冲液（pH 4.5）和磷酸盐缓冲液（pH 6.8）中，自制制剂与参比制剂溶出曲线f₂相似因子分别为78、100、80、100。通过溶出曲线相似性f₂因子法评价，自制制剂与参比制剂迈达龙的体外溶出曲线均相似。 3 讨论

本实验以制剂溶出度为指标，对处方制剂工艺进行优选。盐酸决奈达隆的水溶性较差，为提高溶解度，先将原料过100筛，使粒度达到150 μm；处方中使用增溶剂泊洛沙姆188，有助于提高药物溶出度。

通过对原料的溶解性的考察，选用溶解度最佳的溶剂进行溶出度方法学考察，并确定溶出介质，为处方筛选提供评价依据。

自制制剂和参比制剂在不同pH值的溶出介质中溶出曲线f₂相似因子均大于50，自制制剂与参比制剂的体外溶出行为具有相似性，但自制制剂和参比制剂的体内生物利用度是否等效还需进一步考察。