糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一，是导致终末期肾病的主要原因之一^[1]。糖尿病肾病与代谢紊乱、遗传、肾脏血流动力学和氧化应激密切相关^[2]，由于其存在复杂的代谢紊乱且发病机制复杂，一旦发展到大量蛋白尿期，患者肾功能迅速损害且具有不可逆性。糖尿病肾病早期给予干预治疗，有可能延缓其发展，甚至可逆转患者肾功能^[3,4]。前列地尔是前列腺素E1（PGE1）的脂微球载体制剂，具有脂微球靶向性，可显著改善糖尿病并发症如糖尿病足、糖尿病神经病变和糖尿病肾病等，且疗效显著^[5]。应用前列地尔治疗糖尿病肾病取得了不错的疗效，但有关其对糖尿病肾病患者血脂和肾血流动力学改变的报道有限。因此，朝阳市第二医院对糖尿病肾病患者采用前列地尔序贯治疗，观察患者尿微量白蛋白、血脂指标和肾血流动力学的变化，探讨其疗效及安全性。 1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2009年7月—2014年7月朝阳市第二医院内分泌科收治的2型糖尿病且初次诊断为糖尿病肾病临床前期患者116例，其中男61例，女55例；年龄35～78岁，平均年龄（48.9±19.8）岁；病程5～12年，平均病程（8.5±4.2）年。所有患者均签署知情同意书。

入选标准：所有患者均符合1999年WHO制定的糖尿病诊断标准^[6]；同时符合Mogensen的糖尿病肾病分期标准，均诊断为Ⅲ期，尿蛋白排泄率（UAER）≥30～300 mg/24 h^[7]。

排除标准：发热、感染、急慢性肾炎及其他引起蛋白尿的患者；对研究方案涉及药物有禁忌证者。 1.2 药物

替米沙坦片由江苏万邦生化医药股份有限公司生产，规格40 mg/片，产品批号0904704；阿托伐他汀片由辉瑞制药有限公司生产，规格20 mg/片，产品批号J01565；阿司匹林肠溶片由拜耳医药保健有限公司生产，规格50 mg/片，产品批号BJ16246；前列地尔注射液由西安力邦制药有限公司生产，规格1 mL∶5 μg，产品批号0704243；贝前列素钠片由北京泰德制药股份有限公司生产，规格40 μg/片，产品批号0904508。 1.3 分组和治疗方法

将患者随机分为对照组（38例）、前列地尔组（39例）和前列地尔序贯组（39例），其中对照组男20例，女18例，平均年龄（47.5±17.3）岁，平均病程（7.9±5.1）年；前列地尔组男20例，女19例，平均年龄（49.1±19.3）岁，平均病程（8.6±4.2）年；前列地尔序贯组男21例，女18例，平均年龄（48.1±17.3）岁，平均病程（8.1±4.5）年。3组患者一般资料比较差异均无统计学意义，具有可比性。

所有患者治疗前4周饮食均采用低盐、低脂和优质蛋白。对照组给予常规治疗方案，根据患者病情给予降糖药物；所有患者口服用替米沙坦片1片/次，1次/d；阿托伐他汀片1片/次，1次/d；阿司匹林肠溶片1片/次，2次/d。在此基础上，前列地尔组第1、2周加用前列地尔注射液，静脉滴注，2 mL/次，1次/d，第3、4周继续常规治疗。前列地尔序贯组第1、2周治疗方法同前列地尔组，第3、4周采用常规治疗联合口服贝前列素钠片，1片/次，3次/d。3组患者均连续治疗4周。 1.4 观察指标

治疗前后，抽取患者空腹静脉血，采用Olympus全自动生化分析仪分别测定3组患者尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、总胆固醇（Tc）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）。同时留取患者24 h尿液，检测24 h尿微量白蛋白（UMA），尿总蛋白，尿6-酮前列素F1α（6-keto-PGF1α）和血栓素B2。应用GE VIVID5型，探头频率3.5 MHz的彩色多普勒超声诊断仪检测患者肾动脉血流速度，计算患者主肾动脉、段动脉和叶间动脉阻力指数。 1.5 不良反应

观察3组患者在治疗过程中有无少尿、水肿、恶心、头痛、注射部位疼痛和红肿等不良反应发生。 1.6 统计学处理

统计分析所有资料采用SPSS 13.0进行分析处理，计数资料采用χ²检验，计量资料采用x±s表示并行t检验。相关性分析采用Logistic回归分析。 2 结果 2.1 3组治疗前后血脂比较

3组患者治疗后，TC、TG、LDL-C水平均显著降低，HDL-C水平显著升高，同组治疗前后差异有统计意义（P＜0.05）。且治疗后，前列地尔组、前列地尔序贯组血脂改善程度优于对照组，而前列地尔序贯组优于前列地尔组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 3组治疗前后血脂水平比较（x±s） Table 1 Comparison on levels of blood lipid before and after treatment in three groups (x±s) 组别 n/例 观察时间 TC/(mmol·L-1) TG/(mmol·L-1) HDL-C/(mmol·L-1) LDL-C/(mmol·L-1) 对照 38 治疗前 6.86±1.02 2.95±0.35 0.69±0.21 3.92±0.38 治疗后 5.33±0.69 2.32±0.62 0.88±0.11 2.66±0.42 前列地尔 39 治疗前 6.93±1.15 2.89±1.11 0.67±0.33 3.88±0.26 治疗后 5.00±0.93*▲ 1.85±0.13*▲ 0.95±0.41*▲ 2.45±0.18*▲ 前列地尔序贯 39 治疗前 6.89±0.87 2.88±0.78 0.70±0.18 3.79±0.24 治疗后 4.02±1.04*▲# 1.57±0.45*▲# 1.21±0.29*▲# 2.04±0.12*▲# 与同组治疗前比较：P＜0.05；与对照组比较：▲P＜0.05；与前列地尔组比较：#P＜0.05 P < 0.05 vs same group before treatment; ▲P < 0.05 vs control group t; #P＜0.05 vs alprostadil group

表 1 3组治疗前后血脂水平比较（x±s） Table 1 Comparison on levels of blood lipid before and after treatment in three groups (x±s)

治疗后，3组患者24 h UMA、尿总蛋白、Cr和BUN水平较治疗前明显下降，同组治疗前后差异有统计意义（P＜0.05）；且治疗后，前列地尔组、前列地尔序贯组血脂改善程度优于对照组，而前列地尔序贯组优于前列地尔组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 3组治疗前后肾功能比较（x±s） Table 2 Comparison on kidney functions before and after treatment in three groups (x±s) 组别 n/例 观察时间 24 h UMA/mg 尿总蛋白/(g·24 h-1) Cr/(μmol·L-1) BUN/(mmol·L-1) 对照 38 治疗前 482.4±82.4 2.11±0.34 97.4±18.5 7.8±1.2 治疗后 448.9±58.9 2.01±0.21 76.4±19.3 6.6±0.7 前列地尔 39 治疗前 496.6±91.5 2.19±0.31 99.6±17.4 7.6±0.6 治疗后 402.8±79.5*▲ 1.85±0.19*▲ 65.3±16.8*▲ 6.0±1.1*▲ 前列地尔序贯 39 治疗前 489.9±85.8 2.08±0.44 98.4±21.5 7.9±0.9 治疗后 350.2±93.1*▲# 1.41±0.25*▲# 54.1±8.2*▲# 5.3±0.5*▲# 与同组治疗前比较：P＜0.05；与对照组比较：▲P＜0.05；与前列地尔组比较：#P＜0.05 P < 0.05 vs same group before treatment; ▲P < 0.05 vs control group t; #P＜0.05 vs alprostadil group

表 2 3组治疗前后肾功能比较（x±s） Table 2 Comparison on kidney functions before and after treatment in three groups (x±s)

治疗后，前列地尔组、前列地尔序贯组患者24 h尿6-keto-PGF1α升高，血栓素B2，主肾动脉、段动脉和叶间动脉阻力指数下降，同组治疗前后差异有统计意义（P＜0.05）；且前列地尔组、前列地尔序贯组的改善程度优于对照组，而前列地尔序贯组优于前列地尔组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 3组24 h尿6-keto-PGF1α、血栓素B2和肾动脉阻力指数比较（x±s） Table 3 Comparison on 24 h urine 6-keto-PGF1α,thromboxane B2,and resistive indexes in three groups (x±s) 组别 n/例 观察时间 6-keto-PGF1α/(ng·24 h-1) 血栓素B2/(ng·24 h-1) 动脉阻力指数 主肾动脉 段动脉 叶间动脉 对照 38 治疗前 252.4±42.3 172.1±34.2 0.77±0.02 0.70±0.03 0.66±0.05 治疗后 261.5±49.9 165.0±31.2 0.77±0.06 0.71±0.02 0.67±0.04 前列地尔 39 治疗前 246.6±41.5 172.1±26.7 0.76±0.04 0.69±0.05 0.66±0.04 治疗后 289.8±52.5*▲ 150.4±25.1*▲ 0.70±0.04*▲ 0.65±0.03*▲ 0.62±0.02*▲ 前列地尔序贯 39 治疗前 259.9±45.7 177.0±29.8 0.77±0.02 0.69±0.04 0.66±0.02 治疗后 321.5±53.1*▲# 136.9±28.1*▲# 0.66±0.03*▲# 0.62±0.04*▲# 0.59±0.03*▲# 与同组治疗前比较：P＜0.05；与对照组比较：▲P＜0.05；与前列地尔组比较：#P＜0.05 P < 0.05 vs same group before treatment; ▲P < 0.05 vs control group t; #P＜0.05 vs alprostadil group

表 3 3组24 h尿6-keto-PGF1α、血栓素B2和肾动脉阻力指数比较（x±s） Table 3 Comparison on 24 h urine 6-keto-PGF1α,thromboxane B2,and resistive indexes in three groups (x±s)

前列地尔组出现注射部位红肿、胀痛1例，局部湿敷后好转。前列地尔序贯组出现轻度头晕、头痛、恶心1例，未影响治疗。其余患者未出现严重药物不良反应。 3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病慢性微血管病变的重要表现之一，是糖尿病死亡的主要原因之一，与遗传和环境因素密切相关。糖尿病肾病发病早期疾病进展较缓慢，难以发现，临床上确诊时多已发展为Ⅳ期或V期。糖尿病肾病早期病理改变为肾小球血流量及滤过率增加所致肾小球肥大，随病情发展肾小球毛细血管变窄、阻力增加，基底膜增厚和系膜基质扩张，晚期则表现为肾小球硬化和间质纤维化^[8]。早期糖尿病肾病，又称持续微量白蛋白尿期，在此阶段若通过正确的治疗，可使患者肾功能逆转；但一但晚期出现蛋白尿，肾功能就会迅速恶化，并进入终末期肾病。因此，糖尿病肾病Ⅲ期是治疗糖尿病肾病的关键期，对控制肾病进展具有重大意义。蛋白尿是糖尿病肾病预后不良的一个重要标志，控制患者血糖、血压，减少尿蛋白是目前延缓糖尿病肾病进展的主要治疗方向。

前列地尔为PGE1的靶向制剂，报道称，PGE1广泛分布于体内，具有改善血液动力学、扩血管、降低外周阻力、改善血液流变学、抑制血小板聚集、抑制血小板的活化、促进血栓周围已活化的血小板逆转、改善微循环的作用^[2]。前列地尔可改善患者血液流变学，通过抑制血小板凝集，抑制血小板活化，促进血栓周围已活化的血小板逆转；可激活脂蛋白酶及促进三酰甘油水解，降低血脂和血黏度；脂肪球具有靶向分布的特点，所以使得前列地尔能够以高浓度聚集于肾小球，发挥其药理作用^[9]。贝前列素钠片为口服PGE1类似物，其药理学作用与前列地尔类似。在前列地尔治疗基础上，患者继续口服贝前列素钠片序贯治疗可以进一步改善血液流变学，抑制血小板凝集，抑制血小板活化。

蛋白尿是糖尿病肾病患者致死、致残的一个重要危险因素。Cr和BUN水平取决于肾脏的排泄能力，是临床上判定肾功能异常最客观的指标。24 h尿6-keto-PGF1α可反映肾脏血瘀状况。本研究显示，前列地尔序贯组治疗后血脂、24 h尿UMA和总蛋白、24h尿6-keto-PGF1α和血栓素B2等指标改善更为明显，表明前列地尔与贝前列素钠片序贯疗法能更好的改善患者的血脂水平，抑制血小板活化，降低尿蛋白，且无严重不良反应。血管阻力指数与血管弹性和肾间质改变相关，可反映肾血管床的阻力状态，与糖尿病肾病进展独立相关。本研究显示，前列地尔与贝前列素钠片序贯疗法能显著降低主肾动脉、段动脉和叶间动脉的阻力指数，提示其可在一定程度上改善患者肾脏血流动力学的异常状态。

综上所述，前列地尔序贯治疗早期糖尿病肾病具有较好的临床疗效，可明显改善患者血脂水平和肾功能，同时还可升高24 h尿6-keto-PGF1α，降低血栓素B2和主肾动脉、段动脉和叶间动脉的阻力指数，值得临床推广应用。