慢性阻塞性肺疾病（COPD）是影响中老年人存活率的一种常见慢性非可逆性病症，近年来发病率日益增加，常造成患者营养缺失、免疫系统缺陷等并发症，严重者可引起死亡^[1]。患者免疫功能下降容易导致呼吸系统中曲霉菌等真菌产生机会性感染，此种感染往往在COPD的急性加重期发生，进而加重病情、并发全身反应，造成治疗困难、并发症多，常造成患者死亡。传统治疗方案为常规对症治疗，运用抗生素防治感染，然而疗效不佳且不良反应明显。伏立康唑为第3代广谱抗菌药，为临床上多种真菌性感染的首选药物，近年来得到广泛应用，百色市人民医院应用伏立康唑序贯疗法对COPD急性加重期合并肺曲霉病进行治疗，取得了较好的效果。

研究对象均为2012年2月—2013年11月的COPD患者，选取其中可确诊急性加重期合并肺曲霉菌病患者110例，其中，男51例，女59例，年龄41～77岁，平均年龄（56.8±0.7）岁，病程1～12年，所有患者均符合临床通用的COPD及肺曲霉病的诊断标准^[2]，且均签署知情同意书。排除标准：存在其他原因引起的肺部疾病如间质性肺炎、支气管肺癌、急性呼吸窘迫综合征等；存在器官功能衰竭的症状；1个月内服用过其他与本次研究所用药物疗效相似或冲突的药物。

伊曲康唑胶囊由上海现代哈森药业有限公司生产，规格100 mg/粒，产品批号Z230201；注射用伏立康唑由四川美大康华康药业有限公司生产，规格200 mg/支，产品批号X20010392；伏立康唑片由成都华神集团股份有限公司制药厂生产，规格50 mg/片，产品批号W20020413。

所有患者随机分为对照组和治疗组，每组55例。治疗组男27例，女28例，年龄41～77岁，平均年龄（56.2±0.3）岁。对照组男24例，女31例，年龄43～76岁，平均年龄（57.4±0.8）岁。两组患者的年龄、职业、病史、住院时间等一般资料差异均无统计学意义，具有可比性。

患者入院后进行对症支持治疗包括支气管扩张剂、糖皮质激素及家庭氧疗以维持正常生理功能。对照组口服伊曲康唑胶囊，200 mg/次，2次/d，3 d后改为1次/d。治疗组在对症治疗的基础上进行伏立康唑序贯治疗，第一天静脉滴注注射用伏立康唑6 mg/(kg·次)，2次/d，持续3 d后改为4 mg/(kg·次)，2次/d，静脉滴注共持续8 d，此后改为口服伏立康唑片，150 mg/次，2次/d，共持续6 d。两组的治疗周期均为2周，期间密切监测患者 状况，出现不良反应立即进行停药等处理。

细胞因子检测方法：治疗前及治疗结束前2 d进行痰液采集，采取自然咳痰法获取痰液，即晨起后让患者用力咳痰，取第2份痰液，痰液标本低温保存，取细胞分布适中的样本为可用。采用ELISA法进行相关细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-19（IL-19）的检验，试纸由重庆市华雅细胞技术有限公司生产，产品批号100502-200401。

本次研究观察的临床症状改善指标包括胸痛、咳嗽咳痰、咯血、紫绀、呼吸困难5个方面，从多方面综合研究治疗对患者症状改善的影响，有利于增加研究准确性。具体包括^[4]：胸痛程度、性质、诱因；咳嗽性质、频率、是否伴随咳痰、痰的性状；是否存在咯血、咯血的量；紫绀情况；是否存在呼吸困难、诱因。

痊愈：患者疾病症状完全消失，辅助检查完全正常，整体情况完全治愈；显效：患者疾病症状完全消失，但实验室检查或细菌学检验发现有异常，整体情况基本恢复；改善：患者疾病症状有所改善但存在遗留症状，辅助检查仍发现病原菌存在，整体情况部分恢复；无效：症状及辅助检查无任何改善甚至加重。

总有效率=（痊愈＋显效＋改善）/总例数

观察两组患者在治疗过程中有无恶心、呕吐、发热、呼吸窘迫、情绪激动等不良反应。

采用SPSS 14.2软件进行统计分析，计量资料采用`x±s表示，用t检验进行分析，计数资料以χ²检验。

治疗后，治疗组痊愈18例，显效18例，改善10例，总有效率83.63%；对照组痊愈10例，显效9例，改善15例，总有效率61.82%，两组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.01），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups 组别 n/例 痊愈/例 显效/例 改善/例 无效/例 总有效率/% 治疗 55 18 18 10 9 83.63** 对照 55 10 9 15 21 61.82 与对照组比较：**P＜0.01 **P＜0.01 vs control group

表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups

治疗后，治疗组胸痛、咳嗽咳痰、咯血、紫绀、呼吸困难病例数明显低于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

治疗后，两组TNF-α、IL-8、IL-10、IL-19水平均较治疗前显著降低，同组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，治疗组TNF-α、IL-8、显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

表 2(Table 2)

表 2 两组治疗后临床症状改善指标比较 Table 2 Comparison on improvement of clinical symptoms between two groups after treatment 组别 胸痛/例 咳嗽咳痰/例 咯血/例 紫绀/例 呼吸困难/例 治疗 9 10 8 9 7 对照 16 21 25 29 22 与对照组比较：*P＜0.05 *P＜0.05 vs control group

表 2 两组治疗后临床症状改善指标比较 Table 2 Comparison on improvement of clinical symptoms between two groups after treatment

表 3(Table 3)

表 3 两组细胞因子水平比较 Table 3 Comparison on cytokine level between two groups 组别 观察时间 TNF-α/(U·mL−1) IL-8/(U·mL−1) IL-10/(U·mL−1) IL-19/(U·mL−1) 治疗 治疗前 27.89±5.26 493.71±73.18 11.75±1.83 10.25±0.93 治疗后 9.25±1.23▲ 187.38±54.24▲ 9.83±2.17 9.43±0.88▲ 对照 治疗前 28.15±7.25 486.54±65.48 11.83±1.57 10.17±0.76 治疗后 25.17±8.97 472.36±78.57 10.21±1.64 8.27±0.47 与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05 *P < 0.05 vs same group before treatment; ▲P < 0.05 vs control group after treatment

表 3 两组细胞因子水平比较 Table 3 Comparison on cytokine level between two groups

治疗组恶心呕吐3例、呼吸窘迫2例、情绪激动4例；对照组恶心呕吐2例、呼吸窘迫2例、情绪激动3例。两组间不良反应发生率差异无统计学意义。

COPD急性加重期合并肺曲霉病为目前临床上较为严重的一类复合性疾病，发病率和死亡率逐年上升。其发生与多种因素有关，COPD不仅可导致患者咳嗽咳痰、气短发绀、呼吸困难、喘息、胸闷等呼吸系统症状，同时还可导致患者营养吸收障碍、全身免疫系统结构缺损、患者免疫功能下降，最终易继发机会性感染；其中，以曲霉菌为代表的真菌感染最多见，其次有细菌、病毒感染等。临床上诱发因素有抗生素和激素应用过量、营养供应不足等，本病预后不佳，且有着极高的病死率。

COPD急性加重期合并肺曲霉病的传统疗法为口服伊曲康唑，但伊曲康唑发挥作用缓慢且不良反应较多，临床上应用效果不明显，甚至可能对患者的肺功能产生影响；故近年来尝试采用伏立康唑代替伊曲康唑对此病进行治疗。伏立康唑属广谱型抗真菌药，改良了传统氟康唑的内部结构，优点在于作用较广、起效迅速、效果明显、不良反应较小，是临床上应对大部分真菌感染的首选药物。作用原理在于抑制真菌内重要生物中间体麦角甾醇的代谢过程，阻断真菌核酸物质的转录和翻译的顺利进行，最终杀灭真菌，由于其作用靶点具有生物特异性，故对正常组织细胞影响较小^[6]。

本研究中，从患者症状、体征、辅助检查、细胞因子水平等多方面对2组的临床疗效进行综合评价。伏立康唑采用序贯疗法，优点在于可根据患者不同治疗阶段的需要量给予不同的剂量及服药方式，不仅提高治疗效率，还有效规避了不良反应的发生。

TNF-α来源于单核巨噬细胞、肥大细胞及活化T淋巴细胞，是一种多肽族、具有诱发炎症及调控免疫系统的细胞因子。当TNF-α水平过高时，可增加白细胞尤其是中性粒细胞的比重，诱发炎症反应的发生，进而造成对支气管、气道的损伤作用。IL-8来源于肺泡巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等炎性细胞，而其自身对炎症细胞有极强的趋化作用，可被中性粒细胞趋化，诱发其激活并在炎症部位发挥效应。IL-10具有与IL-8一致信号通路的协同作用，炎症增生反应后通过大量IL-10的产生，反馈性促进Th2反应的分化，对体内细胞毒T淋巴细胞产生裂解作用进而阻止体内调节机制发挥作用。IL-19主要来源于Th细胞，其余由巨噬细胞、树突细胞、上皮细胞等，其生物功能为分泌抑制因子，阻止炎症反应的持续进行，进而调节免疫细胞的代谢，最终改变炎症的发生发展。研究结果表明，两组TNF-α、IL -8、IL-10均较治疗前显著降低，且治疗组降低程度大于对照组，提示伏立康唑序贯疗法可更好的调节患者的免疫功能，从而可以提高临床疗效。

综上所述，伏立康唑序贯疗法治疗COPD急性加重期合并肺曲霉病有较好的临床疗效，可明显改善患者的临床症状、体征，可更好的调节患者的免疫功能，建议临床推广使用。